Innate immune signaling and stress response

St. Jude Children'S Research Hospital, Memphis TN

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

ABSTRACT    Membraneless  compartments  play  a  vital  role  in  maintaining  cellular  and  organismal  homeostasis  by  modulating  cell  survival  and  cell  death.  Stress  granules,  and  inflammasome-­induced  specks  are  membraneless  compartments  that  provide  contrasting  cell  fate  choices  to  the  cells  –  survival  or  pyroptosis  (programmed  cell  death)  during  physiological  or  virus  induced  cellular  stress.    NLRP3,  a  global  sensor  of  pathogen–associated  molecular  patterns  (PAMPs)  and  danger–associated  molecular  patterns  (DAMPs),  senses  cellular  perturbations  in  the  cytosol  to  trigger  the  assembly  of  a  large  caspase-­1-­activating  protein  complex  termed  the  NLRP3  inflammasome.  Autoproteolytic  maturation  of  caspase-­1  due  to  NLRP3  inflammasome  activation  leads  to  pyroptosis,  and  maturation  of  pro-­inflammatory  cytokines  interleukin  (IL)-­ 1β  and  IL-­18. Despite  the  ability  of NLRP3 to  respond  to  diverse  cues  of  cellular  or  virus  induced  stress,  mechanisms  controlling  the  cross-­talk  between  inflammasomes  and  stress  granules  remain  elusive.  In  our  quest  to  study  this  cross-­talk,  we  have  identified  DDX3X,  a  stress  granule  component,  as  an  upstream  regulator of NLRP3 inflammasome to canonical and viral triggers. In this R01 renewal, we propose to identify  the  molecular  and  cellular  mechanisms  of  DDX3X-­mediated  NLPR3  inflammasome  activation  and  its  modulation by stress signals during inflammation and viral infections. Understanding the cross-­talk between  cellular  stress  response  molecules  and  innate  immune  signaling  will  lead  to  novel  therapeutic  targets  for  inflammatory and infectious diseases.  Â