Project 1: Brain steroid receptor coactivators and energy homeostasis

Baylor College Of Medicine, Houston TX

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Project 1 -­ Project Summary    Numerous nuclear receptors (NRs) or transcription factors (TFs) have been identified as important regulators of  body weight. However, anti-­obesity regimens targeting these individual molecules alone are far from satisfying.  Coactivators  interact  with  a  broad  range  of  NRs/TFs  and  may  serve  as  master  regulators  that  coordinate  and  synergize actions of multiple metabolic signals. High levels of Steroid Receptor Coactivator-­1 and -­2 (SRC-­1 and  SRC-­2) are expressed in the hypothalamus, the key brain region controlling feeding and body weight balance.  The pilot observations led to a hypothesis that hypothalamic SRC-­1 and SRC-­2 coactivate STAT3 and FoxO1,  repectively,  to  provide  coordinated  control  of  energy  metabolism.  Aim  1  will  determine  whether  hypothalamic  SRC-­1 fine-­tunes STAT3 transcription activity to mediate the anti-­obesity effects of leptin. Mouse models lacking  or  overexpressing  SRC-­1  only  in  leptin-­responsive  neurons  have  been  generated.  Metabolic  parameters  in  response  to  different  diets  or  to  leptin  treatment  will  be  assessed  in  these  mice.  Importantly,  the  molecular  mechanisms  by  which  the  SRC1-­pSTAT3  complex  regulates  leptin  signaling  will  be  delineated.  Aim  2  will  determine  whether  human  SRC-­1  mutations  impair  leptin-­STAT3  pathway  in  the  hypothalamus  and  cause  obesity.  Using  the  CRISPR  technology,  a  knockin  mouse  line  has  been  generated  to  mimic  a  SRC-­1  genetic  mutation associated with human obesity. Metabolic phenotypes of these mice will be characterized, and leptin-­ STAT3  actions  and  STAT3  transcription  activity  will  be  evaluated.  Aim  3  will  determine  whether  hypothalamic  SRC-­2 coativates FoxO1 transcriptional activity to facilitate energy reservations. Mice lacking or overexpressing  SRC-­2  in  mature  POMC  neurons  have  been  generated,  with/without  FoxO1  overexpression.  Metabolic  phenotypes will be characterized in all these models and FoxO1 transcriptional activity will also be evaluated.  Â