Albumin-FMS-like tyrosine kinase 3 ligand (Alb-Flt3L) fusion protein as a novel adjuvant to enhance the immunogenicity and therapeutic and prophylactic efficacies of a HPV protein vaccine

Johns Hopkins University, Baltimore MD

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project  Summary/Abstract: FDA-­approved  prophylactic  human  papillomavirus  (HPV)  vaccines are  unable  to  clear  pre-­existing  HPV  infections,  the  primary  etiologic  factor  for  subsets  of  anogenital  and  oropharyngeal  cancers,  including  essentially  all  cervical  cancers.  Therefore,  therapeutic  HPV  vaccines  are  being  developed  and evaluated for their ability to generate HPV-­specific CD8+ T cell responses to clear HPV antigen-­expressing  infected or malignant cells. For example, TA-­CIN is a recombinant HPV16 E6, E7, and L2 fusion protein vaccine  that  can  generate  both  HPV16  E6/E7-­specific  CD8+  T  cell  responses  as  well  as  L2-­specific  antibodies.  Unfortunately,  due  to  its  low  intrinsic  immunogenicity,  TA-­CIN  has  lacked  efficacy  to  date  in  clinical  settings  against  HPV  lesions,  despite  being  well  tolerated  by  vaccinated  patients.  FMS-­like  tyrosine  kinase  3  ligand  (Flt3L) is a cytokine that has the potential to enhance the immunogenicity of TA-­CIN vaccination due to its central  role in stimulating the expansion and differentiation of CD8+ and CD103+ dendritic cells (DCs) that play a crucial  role  in  antigen  cross-­presentation  for  the  activation  of  CD8+  T  cell  responses,  including  following  vaccination.  However,  the  efficacy  of  Flt3L  treatment  is  limited  by  its  lack  of  targeting  and  short  half-­life  in  vivo.  We  have  overcome  these  disadvantages  of  Flt3L  by  fusing  it  to  albumin  (Alb),  resulting  in  the  development  of  a  novel  fusion protein adjuvant, Alb-­Flt3L. Utilizing the Fc receptor (FcRn)-­mediated in vivo half-­life prolonging and the  lymph  node  targeting  effects  of  the  Alb  fusion,  we  have  demonstrated  in  our  preliminary  studies  that  the  Alb-­ Flt3L  fusion  protein  maintains  its  bioactivity  in  activating  DCs  in  vitro,  and  accumulates  in  the  draining  lymph  node to a far greater extent than Flt3L following administration in vivo. The Alb-­Flt3L fusion safely produces more  effective  DC  expansion  and  differentiation,  and  subsequently,  upon  co-­administration  of  a  protein  antigen,  stronger CD8+ and CD4+ T cells and IgG2a antibody responses. We reasoned that due to its ability to enhance  both  T  cell-­  and  B  cell-­mediated  immune  responses,  Alb-­Flt3L  is  a  promising  adjuvant  to  enhance  both  the  therapeutic and prophylactic immunogenicity of TA-­CIN HPV protein vaccine. In this application, we will evaluate  the ability of Alb-­Flt3L co-­administration with TA-­CIN to enhance HPV antigen-­specific CD8+ T cell, CD4+ T cell,  and antibody responses elicited by vaccination, as compared to Flt3L co-­administration. We will further assess  how  the  Alb-­Flt3L  co-­administration  with  TA-­CIN  vaccination  impacts  therapeutic  antitumor  efficacy  against  a  preclinical  HPV16+  cervical  cancer  model,  as  well  as  protection  against  intravaginal  HPV16  virus  challenge.  Furthermore,  we  will  characterize  the  mechanisms  by  which  Alb-­Flt3L  exerts  its  immunomodulating  effects  on  TA-­CIN  vaccination.  We  foresee  that  the  completion  of  this  project  will  demonstrate  potent  immunogenicity  of  the TA-­CIN + Alb-­Flt3L vaccination, which will support our future clinical development of this vaccination regimen  in  HPV+  patients  and  encourage  the  utilization  of  Alb-­Flt3L  to  enhance  the  immunogenicity  of  other  cancer  vaccines.