Role of nuclear receptors in nutritional and metabolic risk for tuberculosis

Colorado State University, Fort Collins CO

Investigators

Abstract

Project Summary    Tuberculosis (TB), the leading cause of death due to an infectious disease, is faced by a number of challenges,  one of which is our inability to predict disease outcome after exposure. The limited knowledge on risk factors for  TB  progression  and  the  mechanisms  by  which  these  promote  susceptibility  limits  the  ability  to  develop  new  prevention and treatment approaches. Recently, our collaborators have identified moderate, subclinical vitamin  A deficiency as a substantial risk factor for developing active TB, carrying a 10-­fold higher risk when serum levels  of the intermediate vitamin A metabolite, retinol, are below 200 µg/L. While vitamin A is known to play a critical  role  in  immunity  from  innate  function  to  polarization  of  antigen  specific  T  cells,  the  contribution  of  vitamin  A  to  protection from active TB disease has only been minimally explored. The substantial TB risk carried by deficiency  in vitamin A highlights the need to understand the mechanisms by which this molecule contributes to protection,  particularly  in  the  context  of  malnutrition among  TB-­affected  communities. Vitamin A functions  through  nuclear  receptors  that  are  ligand-­activated  transcription  factors.  Other  nuclear  receptors  beyond  vitamin  A  receptors  have been shown to regulate immune function and contribute to response to M. tuberculosis infection, including  PPARg?,  a  nuclear  receptor  with  obligatory  association  with  vitamin  A  receptors.  Because  we  have  shown  that  rosiglitazone, an activator of PPARg?, improves outcome of tuberculosis in guinea pigs, we hypothesize that that  availability of vitamin A and PPAR ligands together influence the transcriptional outcome of TB and consequently,  the  ability  to  control  infection.  The  goal  of  this  research  is  to  better  understand  the  contribution  of  nuclear  receptor-­ligand  interaction,  and  the  impact  of  impaired  vitamin  A  availability  on  immune  response,  control  of  bacterial growth, and TB disease outcome. These will be investigated through Aims using bone marrow-­derived  macrophage cell models and a guinea pig model of vitamin A deficiency, both developed in our laboratory. We  will  first  determine  the  contribution  of  ligand  activation  of  nuclear  receptor  heterodimers  to  transcriptional  and  microbicidal response to infection with M. tuberculosis in bone marrow macrophages through a combination of  validated  knock-­down  techniques  targeting  vitamin  A  (RAR,  RXR)  and  PPARg?  receptors,  alongside  ligand  agonists,  all-­trans  retinoic  acid  (RAR),  9-­cis  retinoic  acid  (RXR),  and  thiazolidenones  (PPARg?).  This  will  be  followed by the use of our recently developed guinea pig model of dietary vitamin A deficiency to determine the  impact  of  vitamin  A  and  PPARg?  signaling  on  TB  immunity.  Guinea  pigs  with  sufficient,  partially  deficient,  and  completely  deficient  vitamin  A  will  be treated  with or  without  rosiglitazone,  a  specific PPARg? agonist,  based  on  our  previous  assessment  of  this  drug  in  guinea  pigs  and  immune  response  and  disease  outcome  measured.  Upon  completing  these  experiments,  we  will  have  determined  the  impact  of  vitamin  A  and  nuclear  receptor  control over response to infection and consequently, TB disease outcome. These results will guide development  of new host-­directed therapies to minimize risk and improve outcome of exposure in TB-­endemic regions.