Hunting the HIV-1 Unicorn

University Of Colorado, Boulder CO

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Project Summary     While  there  are  many  public  health  strategies  in  place  for  reducing  HIV-­1  infection  rates  in  drug  users,  an  effective HIV-­1 vaccine remains critical to this effort. Studies of HIV-­1 transmission, pathogenesis, and vaccine  development  are  mostly  conducted  in  macaque  monkeys,  although  this  primate  model  of  HIV-­1  infection  has  many  limitations.  In  the  decades  since  the  macaque  model  was  established,  we  have  learned  a  tremendous  amount  about  the  immune  response  against  HIV-­1  and  SIV. However,  this  hard-­earned  knowledge has  never  been synthesized into an integrated, rational approach for re-­evaluating and optimizing the nonhuman primate  model for HIV-­1 infection. By the end of this proposed project we will have HIV-­1, or a very minimally engineered  form,  replicating  in  monkeys.  To  accomplish  this  goal,  we  present  a  principled  approach  capitalizing  on  the  enormous knowledge base in the field, and on the substantial genetic diversity present in animals held captive  in  primate  research  centers.  We  will  genotype  restriction  factor  alleles  from  thousands  of  nonhuman  primates  representing  several  key  primate  species  (rhesus  macaques,  pigtailed  macaques,  owl  monkeys,  baboons,  marmosets,  and  squirrel  monkeys)  and  test  all  discovered  restriction  factor  alleles  against  HIV-­1.  Each  discovered allele will be given an HIV-­compatibility score, allowing systematic and rational determination of which  species,  and  which  specific  individuals  within  those  species,  have  restriction  factor  genotypes  that  will  require  minimal modification of HIV-­1. As part of our approach, we will also evaluate MHC, KIR, and antibody receptor  (FcR)  gene  content  and  allelic  diversity  in  these  primate  species.  We  will  specifically  optimize  this  model  for  infection with transmitted/founder (T/F) HIV-­1, the variants that an effective vaccine needs to recognize. We will  consider  T/F  viruses  after  both  sexual  and  intravenous  infection,  the  two  main  modes  by  which  drug  users  acquire HIV-­1 infection. A model of persistent HIV-­1 infection in monkeys will open up exciting new avenues in  the study of HIV-­1 pathogenesis and transmission, and in the development of drugs and vaccines.