Modeling Neurodegenerative Disease Manifestations in Human Enteric Neurons

University Of California, San Francisco, San Francisco CA

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Abstract    The enteric nervous system (ENS) is a complex network of neurons and glia that drive gastrointestinal  (GI)  functions.  The  ENS  accomplishes  a  remarkable  variety  of  roles  independent  of  the  CNS  and  is  therefore  referred  to  as  ?the  second  brain?.  In  addition  to  regulating  GI  activities  such  as  peristalsis,  secretion of digestive enzymes and absorption of nutrients, the ENS is also proposed as the ?gateway?  between  the  external  elements  (e.g.  environmental  toxins,  the  gut  microbiome  and  diet  metabolites)  and  the  brain.    Recent  studies  have  demonstrated  that  ENS  in  involved  in  neurological  disorders  including Parkinson?s disease and Alzheimer disease and the ENS pathologies can begin several years  before the onset of classic symptoms related to brain damage. Understanding the role of ENS in these  disorders  could  offer  valuable  insights  into  the  initiation  and  progression  of  neurodegeneration  and  provide  new  therapeutic  opportunities.  Additionally,  there  is  currently  a  high  demand  for  developing  accurate early-­stage diagnostic strategies for neurodegenerative conditions, given the great extent of  neuronal loss at the time of clinical diagnosis and the restricted repair capacity of neurons.   Despite  its  high  level  of  significance  and  clinical  relevance,  the  contribution  of  the  ENS  to  neurodegenerative  disorders  has  remained  elusive.  This  is  largely  attributed  to  the  lack  of  an  experimental  framework  to  enable  the  systematic  dissection  of  various  contributing  factors.  In  recent  years,  directed  differentiation  of  human  pluripotent  stem  cell  technology  has  provided  an  excellent  opportunity to develop platforms for mechanistic understanding of physiology, and pathophysiology in  human  cell-­based  models.  In  a  study  recently  published  at  Nature  (Fattahi  et.  al.,  2016),  we  have  succeeded  in  the  derivation  of  human  ENS  lineages  from  human  Pluripotent  Stem  Cells  (hPSCs).  Access to these cells enables the investigation of human ENS development and function and provides  a unique platform for disease modeling and drug discovery. Here, building on our exciting preliminary  data, we propose a series of innovative strategies to leverage human pluripotent stem cells to gain a  better  mechanistic  understanding  of  the  role  of  ENS  in  neurodegenerative  diseases  and  identify  candidate drug targets and new diagnostic biomarkers.