Molecular and Genetic Pathways Controling Enamel Formation

Massachusetts General Hospital, Boston MA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

ABSTRACT  Dental  caries  is  the  most  common  chronic  disease  for  humans  from  ages  6  -­  19  years.  Untreated  caries  result in pulpal severe pathologies and eventually in tooth loss because dental enamel cannot regenerate.  Although  enamel  mineral  structure  is  known  and  several  genes  have  been  identified  to  be  involved  in  the  formation  of  the  enamel,  yet  researchers  have  not  developed  cell-­  and/or  gene-­based  therapies  towards  reconstruction,  regeneration  of  enamel  tissues,  prevention  and  treatment  of  dental  caries.  Thus,  the  need  exists  to  better  understand  the  molecular  pathways  involved  in  the  development  and  pathophysiology  of  enamel  structure  that  could  further  our  knowledge  in  developing  molecular-­based  approaches  to  prevent,  delay or repair damage to dental enamel hard tissues from caries.    Transcription  factors  play  important  role  during  ameloblast  fate  determination  and  normal  enamel  deposition.  We  reported  that  the  Msx2  transcription  factor  when  mutated  in  mice  leads  to  an  enamel phenotype.  The Msx2 mutant ameloblasts reach the secretory stage of their differentiation process  but  they  deposit  sparse  amounts  of  enamel  matrix  (Bei  et  al.,  2004).    Our  current  preliminary  studies  indicate  that  a  member  of  the  NKX  family  of  homeodomain  transcription  factors,  the  Nkx2.3,  is  also  important  for  amelogenesis.  The  Nkx2.3  knockout  mice  exhibit  an  amelogenesis  phenotype  similar  to  that  of Msx2 mutant mice.  In addition, the expression of the secreted protein enamelin is selectively reduced in  both  Msx2  and  Nkx2.3  deficient  secretory  ameloblasts.    These  observations  serve  as  the  basis  for  our  proposed  hypothesis,  that  the  molecular  function  of  Msx2  and  Nkx2.3  transcription  factors  during  amelogenesis  depends  on  their  combinatorial  action  and  they  are  part  of  a  context  dependent,  amelogenesis-­specific  transcription  factor  network.    To  address  this  hypothesis,  we  will  study  the  developmental response of tooth morphogenesis to perturbed Msx2 and Nkx2.3 transcriptional regulations  and we will test the hypothesis that during amelogenesis Msx2 exerts its function through interactions with  transcription factors that, like Nkx2.3, are co-­expressed with Msx2 in ameloblasts and will characterize the  Msx2-­interacting  partners  in  vitro  and  in  vivo.  Understanding  how  regulatory  proteins  function  in  concert  with  other  genes  to  regulate  amelogenesis  is  fundamental  to  dental  health.    If  successful,  this  project  will  lead to  better  understanding of  the mechanisms  controlling  dental  enamel tissues  formation  and  will  result  in  opportunities  to  develop  better  treatment  options  for  caries  and  other  dental  enamel  diseases,  such  as  amelogenesis imperfecta that impact dental hard tissue health.