Investigating how signaling via adhesion GPCR Latrophilins regulates synapse formation and specificity in the hippocampus

Stanford University, Stanford CA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  Neural circuit assembly requires the orchestration of multiple molecular processes, including axonal pathfinding,  target recognition, synapse specification, and molecular organization of the pre-­ and postsynaptic compartment.  However, the molecular networks and signaling pathways underlying synapse formation and specification within  neural  circuits  remain  poorly  understood.  Cell  adhesion  molecules  are  emerging  as  essential  regulators  of  synapse  formation,  organization,  and  specificity.  The  adhesion-­class  GPCR  Latrophilins  (Lphn)  are  candidate  synaptic  cell  adhesion  molecules  with  putative  cAMP-­mediated  GPCR  signaling  capabilities.  We  found  that  Lphn3 is highly expressed in hippocampal neurons and localized to the postsynaptic compartment. Conditional  KO (cKO) of Lphn3 in hippocampal neurons diminished excitatory synaptic strength in a manner that required  GPCR function. Expression analysis in vivo revealed that Lphn2 and Lphn3 exhibit distinct expression patterns  along  the  hippocampal  CA1  pyramidal  cell  dendritic  arbor,  with  Lphn2  enriched  in  the  stratum  lacunosum-­ moleculare (s.l.m.), and Lphn3 enriched in the stratum oriens (s.o.) and stratum radiatum (s.r.) of the CA1. Cell-­ autonomous  cKO  of  Lphn2  or  Lphn3  in  CA1  pyramidal  cells  resulted  in  synapse  loss  and  reduced  excitatory  synaptic strength in the s.l.m or s.o./s.r., respectively. Thus, Lphn2 and Lphn3 function as postsynaptic adhesion  molecules that regulate synapse specification from Perforant path inputs into the s.l.m.  and Schaffer collateral  inputs  into  the  s.o./s.r.,  respectively.  Our  results  define  a  novel  cell  adhesion  and  signaling  pathway  mediated  by Lphns that regulates synapse formation and specificity in the hippocampal CA1. Current efforts are focused  on  assessing  the  role  of  Lphn2/3  GPCR  function  in  hippocampal  CA1  synapse  specificity,  and  the  behavioral  consequences of Lphn3 cKO in the CA1. My career goal is to lead a research program as a principal investigator  in  academia  focused  on  advancing  our  understanding  of  the  cellular  and  molecular  basis  of  neural  circuit  development  and  function,  how  circuits  generate  behavior,  and  how  aberrant  neural  circuit  function  underlies  neurological disorders. To obtain this goal, I am currently focused on publishing my ongoing postdoctoral studies,  and will complete additional postdoctoral intellectual and technical training, including in optogenetics and mouse  behavioral assays. These skills will complement my current training, and allow me to investigate the questions I  will  pursue  during  my  independent  career,  which  will  span  from  molecular  mechanisms  to  behavior.  Future  research during the independent phase will study the neuronal function of the adhesion-­class GPCR CELSRs  (cadherin EGF LAG seven-­pass G-­type receptor), which are related to Lphns and exhibit synaptic localization.  CELSRs,  together  with  Lphns,  are  the  only  adhesion  GPCRs  conserved  from  invertebrates  to  vertebrates,  suggesting they may mediate universal functions. These studies will focus on investigating the GPCR signaling  pathways utilized by Lphns and CELSRs, and the role of CELSRs in neural circuit assembly and function.