Deciphering regulatory RNA networks underlying molecular pathology in Alzheimer's disease

Brigham And Women'S Hospital, Boston MA

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Alzheimer?s  disease  (AD)  is  a  fatal  neurodegenerative  disorder  that  affects  one  in  10  individuals  over  65  and nearly half of those over 85. The number of people affected by this disease and the corresponding cost to  society  is  predicted  to  double  within  20  years.  To  develop  effective  therapies,  new  biomedical  approaches,  concepts, and molecular targets are critically needed.    The  discovery  of  novel  classes  of  molecules  called  non-­protein-­coding  RNA  (ncRNA)  has  revolutionized  biology  and  is  predicted  to  have  a  major  impact  on  medicine.  Among  them  are  microRNAs  (miRNA),  small  post-­transcriptional  regulators  of  gene  expression,  and  long  ncRNAs  (lncRNA)  that  operate  via  diverse  molecular  mechanisms,  the  classes  implicated  in  various  physiological  and  pathological  conditions.  Accumulating  evidence  suggests  that  dysregulation  of  both  miRNA  and  lncRNA  may  play  important  roles  in  neurodegenerative  diseases,  including  in  AD.  For  example,  a  specific  miRNA,  miR-­132,  previously  implicated  in  neuronal  development,  plasticity,  and  viability,  has  recently  emerged  as  the  most  significantly  down-­ regulated in early stages of AD and associated with the AD pathology, including both amyloid plaques and tau-­ formed  neurofibrillary  tangles.  Our  data  indicate  that  miR-­132  protects  neurons  against  disease-­related  toxins  such  as  Abeta  and  glutamate.  On  the  other  hand,  several  lncRNAs  with  unknown  functions  appear  significantly  elevated  in  AD,  and  we  hypothesize  their  role  in  tethering  the  key  neuronal  miRNAs  such  as  miR-­132.  We  propose,  therefore,  that  miRNA  and  lncRNA  form  regulatory  networks  controlling  gene  expression  in  cortical  neurons, and that dysregulation of these miRNA-­lncRNA networks may contribute to AD pathogenesis. To test  our  hypothesis,  and  investigate  neuronal  functions  of  top  AD-­associated  lncRNAs  (?AD-­lncRs?),  we  propose  two Specific Aims. Specific Aim 1 will reveal the complete miRNA interactome in human neurons and its alterations in aging  and  in  the  context  of  disease-­causing  mutations.  Using  a  combination  of  functional  assays  and  RNA  cross-­ linking  techniques,  we  will  define  physiologically  important  miRNA  binding  partners,  with  the  focus  on  both  mRNA and lncRNA. Specific Aim 2 will investigate the functions of AD-­lncRs and their functional relationships  with  the  key  neuronal  miRNAs.  Using  a  combination  of  gain-­of-­function  and  loss-­of-­function  approaches  to  modulate  AD-­lncRs  in  human  neurons,  we  will  examine  their  effects  on  miRNA  activity  and  neuronal  health.  The  proposed  project  promises  to  yield  significant  new  insights  into  the  regulation  of  gene  expression  in  AD  and may suggest lncRNAs as a novel class of molecular targets for AD therapy.