A small molecule p75NTR ligand to treat post-stroke mixed dementia

University Of Arizona, Tucson AZ

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

PROJECT SUMMARY    This application entitled, ?A small molecule p75NTR ligand to treat post-­stroke mixed dementia?, is in response to  NIA Exploratory/Developmental Research Grant Program (Parent R21;? PA-­18-­489).    Mixed  dementia  is  a  complex  form  of  dementia  in  which  heterogeneous  disease  states  co-­exist,  the  most  common being pathologic characteristics of vascular dementia (VaD), such as chronic stroke infarcts, alongside  pathologic  characteristics  of  Alzheimer?s  disease  (AD).  It  is  unknown  precisely  how  many  patients  presently  diagnosed  with  a  particular  type  of  dementia  actually  have  mixed  dementia,  however  post-­mortem  analyses  suggest that the condition may be present in nearly 50% of patients clinically diagnosed with AD. Yet despite the  frequent co-­existence of VaD and AD, little is known about how these diseases influence each other, in part due  to the lack of adequate animal models of mixed dementia, and there are no proven disease modifying therapies.    To address this need, the goal of this proposal is to test if a first-­in-­class small molecule, orally bioavailable p75  neurotrophin  receptor  (p75NTR)  ligand,  LM11A-­31,  currently  in  Phase  IIa  clinical  trials  for  the  treatment  of  AD,  also has efficacy in two different mouse models of post-­stroke mixed dementia. The first, is an innovative model  of post-­stroke mixed dementia in which in the weeks following stroke, aged wildtype (wt) mice exhibit cholinergic  neurodegeneration  along  with  the  appearance  of  neuritic  plaques  resembling  those  found  in  AD  (Aim  1).  The  second,  is  a  transgenic  mouse  model  of  mixed  dementia  in  which  aged  Ab?PPL/S mice  that  have  undergone  a  stroke develop more severe AD pathology than their age-­matched counterparts (Aim 2). In both of these models,  mice also develop delayed cognitive impairments in the weeks after stroke. Positive results obtained here would  be  the  first  validation  that  p75NTR  is  an  effective  therapeutic  target  in  two  post-­stroke  mixed  dementia  models,  and could fast-­track LM11A-­31 into post-­stroke mixed dementia clinical testing.