Target metabolic vulnerabilities of MDSCs to enhance cancer immunotherapy

Massachusetts General Hospital, Boston MA

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Summary    MDSCs are one of the major types of immune cells that contribute to tumor-­induced immune suppression and  escape  from  immune  elimination.  Importantly,  MDSCs  have  been  suggested  to  contribute  to  resistance  to  various cancer therapies, including to anti-­CTLA-­4 and anti-­PD-­1 blockade.  Hence, targeting MDSCs could be  an attractive approach to modulate tumor immunity to improve current cancer immunotherapies. We have very  recently  reported  that  phenformin,  a  mitochondrial  respiratory  chain  complex  I  inhibitor,  selectively  reduced  proportion of polymorphonuclear MDSCs (PMN-­MDSCs), but not other immune cells in spleens of tumor-­bearing  mice. Phenformin also inhibited proliferation of PMN-­MDSCs derived from bone marrow co-­cultured with tumor  cells  in  vitro.  Furthermore,  PMN-­MDSCs  derived  from  mice  treated  with  phenformin  showed  attenuated  suppressive  activities  towards  CD8+  T  cells  in  T  cell  proliferation  assays.  In  our  unpublished  metabolomics  profiling  studies  of  PMN-­MDSCs,  we  have  uncovered  additional  potential  metabolic  vulnerabilities  of  PMN-­ MDSCs. Based on these findings, we hypothesize that PMN-­MDSCs possess distinguishing metabolic features.   Given the important contribution of MDSCs to tumor immune escape and immunotherapy resistance, we further  hypothesize that targeting the metabolic vulnerabilities of PMN-­MDSCs may cooperate with immune checkpoint  blockade to unleash T cell responses, leading to improved anti-­tumor efficacy. In aim 1, we plan to characterize  the metabolic vulnerabilities of PMN-­MDSCs. We will not only elucidate metabolic features of PMN-­MDSCs that  underlie their sensitivity to phenformin, but also identify other metabolic targets of PMN-­MDSCs, such as those  involved in the glutamine metabolism. In aim 2, we will assess the therapeutic benefit of combining targeting the  metabolic  vulnerabilities  of  PMN-­MDSCs  with  immune  checkpoint  blockade  in  mouse  cancer  models.  We  will  evaluate the effects of metabolic drugs in combination with anti-­PD-­1 blockade, on the tumor microenvironment  and analyze the contribution of PMN-­MDSC modulatory activity of these metabolic drugs using the PMN-­MDSC  adoptive transfer approach.