Metabolic Profiling in Pediatric Fusion Positive Sarcoma

Ut Southwestern Medical Center, Dallas TX

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Abstract    Fusion positive sarcoma (FPS) occurs in 1,100 new patients under 18-­years annually in the United States.  Advances in understanding the molecular phenotypes of FPS in children have occurred but anticipation that  these advances would lead to significant changes in patient care have not been realized. Failure of modern  therapies in high-­risk children demands another system of exploration beyond molecular and genome studies,  to further an understanding of potentially clinically targetable pathways that would allow categorization of  patients, elucidation of treatment response and personalization of therapy. Sophisticated biomarkers  evaluating response to therapy in FPS in children have not been successfully developed to allow treatment  related decisions. While multifactorial this is in part because of limited sensitivity and specificity of analytes,  absence of tumor specimens in patients for whom radiation is delivered to achieve local tumor control and  significant time between initiation of therapy and subsequent surgery to resect tumors. An understanding of the  metabolic reprogramming in FPS, the overall study objective, holds the promise to overcome some of these  limitations. Specifically, it is known that most cancer cells, including FPS, are dependent on increased glucose  uptake to provide energy and macromolecular precursors for cell survival and growth. It is also known that  cancer related metabolic vulnerabilities are different in culture and in-­vivo. This suggests that in-­vivo studies  are a critical element to a comprehensive examination of the metabolic signatures of FPS. UT Southwestern is  one of a very few centers worldwide, where the delivery of 13C, a stable heavy isotope of carbon, has been  optimized to study metabolic flux in living tumors in children. 13C is easily identifiable from 12C by experimental  methods, 12C being the predominant isotope of carbon in nature. Consequently, this allows sophisticated and  dynamic examination of the utilization of glucose in metabolically active pathways in cancer cells when tumor  specimens are studied from patients who receive concomitant 13C infusion. This is a non-­toxic compound in  humans and already the delivery has been developed and ideal dose identified, for children treated at UT  Southwestern and Children?s Medical Center Dallas. In aim 1 of this proposal we will examine the metabolic  signatures of FPS in children diagnosed and treated over 2-­years at UT Southwestern and Children?s Medical  Center Dallas. In aim 2 we will study in parallel pre-­clinical model systems of FPS. These latter systems will  include mouse-­models of patient derived tumors, known as patient derived xenografts, wherein we will be able  to study metabolic signatures under the effect of commonly used therapies and as tumors evolve over time.  Such parallel and complimentary studies will provide the first-­ever comprehensive evaluation of a critically  important and biologically relevant cellular pathway in FPS in children and offers the potential to address  several limitations in designing effective and personalized treatments for patients for whom current therapies  continue to fail.