Role of lacrimal gland myoepithelial cells in dry eye disease

Tufts University Boston, Boston MA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Chronic  inflammation  of  the  lacrimal  gland  (LG),  as  occurs  in  Sjögren?s  syndrome,  is  the  leading  cause  of  aqueous-­? deficient dry eye disease (DED). The mechanisms leading to insufficient LG secretion are still not completely understood.  The  LG  is  composed  of  acinar,  myoepithelial,  and  ductal  cells,  with  acini  and  myoepithelial  cells  (MEC)  forming  the  secretory  units.  MECs  express  several  muscle  proteins,  such  as  alpha  smooth  muscle  actin  (SMA)  and  calponin,  and  are  therefore able to contract. MECs are best studied in the mammary gland where their contraction is shown to be crucial  for  milk  production  and  contraction  is  mainly  controlled  by  the  neuropeptide  oxytocin.  Despite  their  potential  critical  role  in  LG  secretion,  very  little  is  known  about  MEC  contraction  in  this  tissue,  nor  is  the  impact  of  chronic  inflammation  of  the  LG  on  these  cells.  One  of  goals  of  the  current  proposal  is  to  fill  this  gap  in  knowledge.  Our  preliminary  studies  show  that  murine  and  human  LG  MECs  express  the  oxytocin  receptor  (OXTR)  and  contract  in  response  to  oxytocin  stimulation.  Furthermore,  we  show  that  MECs  in  chronically  inflamed  LG  are  atrophied,  with  down-­?regulation  of  contractile  proteins  SMA  and  calponin  and  the  OXTR  and  MECs  from  these  glands  do  not  contract  in  response  to  oxytocin stimulation. We previously reported that interleukin-­?1 (IL-­?1) inhibits neurotransmitter release from LG efferent  nerves  leading  to  DED.  We  also  reported  activation  of  the  stress  activated  c-­?Jun  N-­?terminal  kinase  (JNK)  and  metalloproteinases  2  (MMP2)  in  chronically  inflamed  LGs  and  that  inhibition  of  either  pathway  restored  LG  secretion  and tears output in animal models of DED. Numerous studies showed that denervation of muscle tissues leads to tissue  atrophy and degradation of muscle contractile proteins via the ubiquitin/proteasome pathways. Based on these findings,  we hypothesize that in chronic DED, proinflammatory cytokines inhibit neurotransmitter release from LG efferent nerves  creating  a  denervated-­?like  tissue  and  that  they  trigger  degradation  of  the  OXTR  and  MEC  myofilament  proteins.  This  degradation  translates  into  a  loss  of  contractibility  of  MECs  thus  further  exacerbating  the  effect  of  the  loss  of  neural  input on the secretory units of the LG. We further hypothesize that the JNK, MMP2, and ubiquitin/proteasome pathways  mediate  the  effects  of  proinflammatory  cytokines  on  MEC  functions.  We  will  use  both  in  vitro  (sorted  MEC  cells)  as  well  as  animal  models  of  DED  to  investigate  how  proinflammatory  cytokines  interfere  with  oxytocin-­?induced  contraction  of  LG MECs. We will use unbiased RNA-­?seq and quantitative global proteomics techniques to identify novel pathways that  are  altered  in  MECs  in  chronically  inflamed  LGs.  At  the  completion  of  these  studies,  we  will  have  established  a  role  for  the  MEC,  an  important  and  yet  understudied  cell  in  the  LG,  and  the  oxytocin  signaling  system  in  the  pathogenesis  of  aqueous-­?deficient DED and identified potential novel therapeutic targets.