Infralimbic Ensembles and Extinction of Drug Memories

University Of Colorado Denver, Aurora CO

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Abstract    Addiction  is  a  learning  and  memory  disorder,  wherein  conditioned  responses  to  seek  drug  lead  to  chronic  relapse.  These  conditioned  responses  can  be  triggered  by  exposure  to  reminder  cues  associated  with  the  drug,  and  they  can  be  inhibited  through  a  process  called  extinction.  The  prefrontal  cortex,  especially  the  infralimbic (IL) subregion in rodents, is commonly recruited during extinction learning to exert inhibitory control  over behavior. This is true for a number of behaviors, including conditioned cocaine seeking, food seeking, and  fear. However, preliminary data suggest that this region is not recruited during extinction of heroin seeking, an  observation  consistent  with  numerous  reports  suggesting  the  role  of  IL  cortex  may  be  fundamentally  different  for  heroin  seeking.  Alternatively,  there  may  be  distinct  neuronal  ensembles  within  IL  that  drive  versus  inhibit  drug  seeking.  The  anatomical  connections  of  IL  include  three  major  efferent  targets  known  to  regulate  drug  seeking,  namely  the  lateral  hypothalamus,  the  nucleus  accumbens  shell,  and  the  basolateral  amygdala.  We  propose that IL neuronal ensembles projecting to distinct targets will drive versus inhibit heroin versus cocaine  seeking,  respectively.  Aim  1  of  this  NIDA  R21  proposal  will  determine  whether  functional  neuronal  ensembles  exist  within  IL  that  are  capable  of  driving  versus  inhibiting  heroin  and  cocaine  seeking.  Fos-­activated  neurons  will  be  tagged  with  designer  receptors  (TRAP-­DREADDs)  and  subsequently  reactivated  using  the  designer  drug,  clozapine-­N-­oxide.  This  chemogenetic  form  of  memory  retrieval  will  be  used  to  examine  the  role  of  the  original  drug-­cue  memory  versus  extinction  memory  on  relapse.  Aim  2  of  this  proposal  will  examine  the  efferent targets of these ensembles using the retrograde tracer AAVrg-­GFP. These experiments will determine  whether the inhibitory function of IL is truly absent for heroin seeking, or whether it has been overlooked due to  the  use  of  inadequate  methods  targeting  all  IL  neurons  indiscriminately.  Furthermore,  this  work  will  provide  new  insight  into  the  specific  neuroanatomy  of  drug  memory  engrams  and  the  extent  to  which  they  can  be  exploited to reduce relapse.