Perivascular cell function during zebrafish heart regeneration

Emory University, Atlanta GA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary Humans,  like  all  mammals,  possess  limited  natural  ability  to  efficiently  replace  lost  myocardium  with  new  contractile tissue.  This deficiency contributes to heart failure, the leading cause of morbidity and mortality in the  United  States.  By  contrast  with  mammals,  teleost  fish  spontaneously  and  robustly  regenerate  new  cardiac  tissues  after  heart  injury,  representing  a  useful  model  for  heart  repair  and  regeneration.  We  are  interested  to  understand  how  regenerative  responses  to  injury  have  been  optimized  in  non-­mammalian  vertebrates  like  zebrafish, to discover new targets that underlie the regenerative deficiencies in mammals. We have investigated  the regenerative biology of two major adult cardiac tissues: the myocardium and the epicardium. We found that  adult zebrafish can fully regenerate lost myocardium and reverse the signs of heart failure within several weeks.  We also found that the epicardium is required for myocardial regeneration and vigorously regenerates after 90%  loss of itself, with a base-­apex directionality, that is completed in 2 weeks. Currently, we are defining the role of  perivascular cells and the mechanism of coronary revascularization during heart regeneration. The major hurdle  to study the coronary vasculature is the lack of genetic tools to specifically mark and manipulate its major cellular  components:  perivascular  cells  and  coronary  endothelial  cells.  In  preliminary  studies,  we  employed  deep  sequencing, in situ hybridization and BAC transgenic technology in search for novel genetic markers specific for  these elusive cell types and candidate genes up-­regulated after heart injury. We have identified a new transgenic  strain to specifically mark perivascular cells, and a novel transgenic strain specifically labels coronary vessels.  With bunch of new tools and newly-­modified ex vivo system for this proposal, we found that perivascular cells  may  provide  cellular  clues  for  growing  vessels  during  initial  formation  of  the  coronary  vascularization  and  that  they  rapidly  accumulate  in  the  sites  of  cardiac  wounds  prior  to  revascularization  and  regeneration.  In  this  proposal,  we  will  address  central  questions  about  the  requirements  of  perivascular  cells  for  myocardial  regeneration and coronary revascularization. Our overall hypothesis is that a vigorous perivascular cell response  is critical for myocardial regeneration and coronary revascularization. To test this hypothesis, we will: 1) define  the  requirements  of  perivascular  cells  during  heart  regeneration  with  new  methods  of  depleting  perivascular  cells, and characterize the regenerative biology of perivascular cells with lineage-­tracing experiments;? 2) define  the  cardiac  regenerative  responses  to  the  coronary  damage  with  new  genetic  injury  methods,  and  perform  chemical screens to identify regulators of coronary revascularization;? and 3) define the role of perivascular cells  for  guiding  vessel  growth  in  coronary  revascularization  during  heart  regeneration.  Our  work  will  generate  paradigm-­shifting  discoveries  in  perivascular  cell  and  coronary  vascular  biology.  It  will  reveal  the  impact  of  perivascular  cells  on  heart  regeneration  and  key  underlying  regulators.  These  findings  will  inform  approaches  for comprehending and enhancing the limited regeneration displayed by humans after myocardial infarction (MI).