PAD4 in Retinal Gliosis

University Of Connecticut Sch Of Med/Dnt, Farmington CT

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Abstract:   Alzheimer  disease  (AD)  and  age-­?related  macular  degeneration  (AMD)  are  two  highly  debilitating  neurological  diseases  in  which  the  mis-­?regulation  of  biological  mechanisms  in  the  aging  central  nervous  system  (CNS)  leads  to  expression  of  certain  common  disease  biomarkers.  Citrullination,  an  irreversible  post-­?translational  protein  modification  catalyzed  by  the  peptidyl  arginine  deiminases  (PADs)  has  been  linked  to  pathogenesis  in  both  AD  and  AMD  patients;  however,  the  effort  for  linking  citrullinated  retinal  targets  as  biomarkers  of  AD  is  not  yet  established.  We  recently  discovered  that  early  after  retinal  injury,  protein  citrullination  increases  in  Muller  cells  and,  in  particular,  the  citrullination  of  the  glial  fibrillary  acidic protein (GFAP) was associated with pathological gliosis. In orior studies we showed that inhibition  of  retinal  citrullination  potently  abrogated  expression  of  citrullinated  GFAP  isoforms  (Mol  Vis.  2016  22:1137-­?1155),  the  identification  of  PAD4  as  the  inflammation-­?inducible  PAD  enzyme  has  been  key,  because  it  illuminated  a  novel  biomarker  and  potential  druggable  target  of  retinal  gliosis  (Biochem  Biophys  Res  Commun.  2017  487:134-­?139).  In  pursuing  the  aims  of  our  R21  grant,  we  have  begun  investigating  PAD4  expression  characteristics  in  the  laser-­?injury  model  of  wet-­?AMD.  In  new  and  exciting  preliminary  findings,  we  show  that  PAD4  expression  increases  in  retinal  Muller  glia  in  the  laser-­?injured  retina showing localization on GFAP-­?containing filaments. Given the premise that PAD4 and citrullinated  proteins  are  increased  in  human  AD  brains,  we  want  to  ascertain  whether  this  citrullination  axis  is  also  activated  in  the  retinas  of  AD  models.    For  this  supplementary  grant  proposal,  we  will  investigate  PAD4  and  citrullinated  targets  in  the  retinas  of  established  mouse  models  of  AD  (3XTg-­?AD,  Reticulon3  overexpressor,  and  APP-­?PS1  transgenic  lines).  These  studies  will  help  define  earliest  time  points  in  AD  progression  when  citrullination  becomes  apparent.  This  ground-­?breaking  study  will  laydown  the  framework for future studies to identify and validate novel retinal biomarkers of AD. In addition, we also  hope to bring insight into how citrullination leads to neurodegeneration. Ultimately, identification of new  retinal  biomarkers  of  AD  could  afford  a  clinically  relevant  means  for  diagnostics  and  for  monitoring  AD  therapeutic efficacy through non-­?invasive retinal imaging.