Mechanisms of PhIP-induced dopaminergic neurotoxicity

Purdue University, West Lafayette IN

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

The  causes  of  most  Parkinson?s  disease  (PD)  cases  are  unknown  -­??  ~90%  are  ?sporadic?,  ~10%  are  attributed  to  inheritance.  Environmental  factors,  including  pesticides  and  solvents,  have  long  been  suspected,  but  no  toxicant has been convincingly identified. Most cases are thought to arise from gene-­??environment interactions.  A  specific  example  is  leucine-­??rich  repeated  kinase  2  (LRRK2),  a  large  multi-­??domain  protein  with  an  unknown  endogenous  function.  Numerous  LRRK2  mutations  cause  PD.  However,  incomplete  penetrance  in  humans  and  heightened  sensitivity  to  dopaminergic  (DA)  neuron  toxicants  in  animals  expressing  mutations  suggest  the  importance  of  gene-­??environment  interactions.  Mounting  data  from  the  Cannon  laboratory  and  others  suggests  that  heterocyclic  aromatic  amines  (HAAs)  are  neurotoxic  and  associated  with  neurodegenerative  diseases,  including  PD.  HAAs  have  been  primarily  investigated  as  carcinogens  in  laboratory  animals  and  as  potential  human  carcinogens.  HAAs  are  formed  during  high  temperature  meat  and  poultry  cooking.  Thus,  chronic  HAA  exposure  through  diet  may  be  much  more  common  and  occur  at  higher  levels  than  for  many  environmental  toxicants.  This  proposal  tests  the  hypothesis  that:  2-­??Amino-­??1?methyl-­??6-­??phenylimidazo[4,5-­?? b]pyridine (PhIP), the most mass abundant HAA in cooked meats and poultry, exhibits selective dopaminergic  neurotoxicity  by  a  newly  proposed  mechanism  of  neurotoxic  action  through  N-­??hydroxylation, a metabolite in  common with PhIP?s mediated genotoxicity. Our data suggests that mechanistic studies on PhIP neurotoxicity  are  critical  to  understanding  a  potential  role  in  PD.  The  major  goals  of  this  proposal  are  to:    1)  Characterize  PhIP-­??mediated  neurotoxicity  in  vivo;  2)  Determine  if  PhIP  exposure  potentiates  pathology  in  animals  expressing mutated (G2019S) LRRK2 (the most common genetic cause of PD); 3) Identify key mechanism(s) of  PhIP-­??mediated  DA-­??selective  neurotoxicity  through  examination  of  whether  N-­??hydroxylation  is  a  key  pathogenic  event,  and  by  assessing  the  propensity  of  N-­??oxidized  PhIP  metabolites  to  broadly  form  adducts  with  major  biomolecules.  Modifications  and  adduct  formation  in  specific  PD-­??implicated  proteins  will  also  be  examined.  Success  of  this  project  will  lead  to  several  major  advances.  1)  Identification  of  a  possible  causative  factor: PhIP is a common toxicant produced in cooked meats and may be consumed in higher doses than rarely  encountered known DA toxicants; 2) Creation of a new gene-­??environment interaction model utilizing the most  common  PD  causing-­??mutation  and  a  compound  to  which  humans  are  widely  exposed;  3)  New  PD  mechanisms:  mechanistic  studies  would  likely  identify  novel  pathogenic  pathways  that  may  be  therapeutic  targets;  4)  Prompt  follow-­??up  epidemiological  and  biomarker  studies.  In  summary,  using  both  in  vivo  and  in  vitro systems, we will carefully characterize PhIP-­??induced neurodegeneration and identify mechanisms of DA  neurotoxicity.  If  PhIP  exposure  is  proven  to  have  a  causative  role  in  PD,  then  recommendations  can  be  provided to the public because PhIP exposure can be mitigated by changes in cooking methods.