RP2: Targeting Estrogen receptor and DNA damage repair disparities in African American and Hispanic/Latino breast cancer using Patient-Derived Breast Cancer Xenografts

Baylor College Of Medicine, Houston TX

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary    Background  African  American  and  Hispanic/Latino  breast  cancer  patients  are  underrepresented  in  experimental models of breast cancer, as well as in clinical trials investigating new therapeutics. This oversight  contributes  to  poor  clinical  outcomes  observed  for  these  minority  ethnic  groups  across  all  types  of  breast  cancer.  This  has  generated  a  critical  unmet  need  to  identify  experimental  models  that  better  represent  these  ethnic subsets in order to design clinical trials that are aimed to serve these populations.  Objective/Hypothesis The objective of this study is to characterize the genome, transcriptome and kinome of  100 breast cancer PDX lines, >70% of which are derived from patients of African American or Hispanic/Latino  ethnicity.  By  understanding  fundamental  cancer  pathways  specific  to  these  minority  groups  this  study  will  delineate efficacy of pre-­existing, CTEP-­approved therapies in minority ethnicities.   Specific Aims Aim 1: Systematically characterize estrogen receptor (ER) signaling and response to endocrine  treatment in PDX lines derived from AA and Hispanic breast cancer patients.  Aim 2: Characterize DNA repair profiles of ER+ and triple negative PDX lines across ethnic groups.   Aim 3: Generate -­omics? based network profiles specific for Hispanic, AA and CA PDXs.  Study Design In Aim 1, global ER signaling pathways will be characterized across 30 PDXs derived from AA  and  Hispanic  breast  cancer  patients  by  generating  and  analyzing  whole  exome  sequence  and  RNA-­seq  data  from  PDX  tumors  grown  in  the  absence  of  estrogen.  Growth  response  to  estrogen  deprivation  and/or  fulvestrant treatment of PDXs from these minority populations will also be tested. In Aim 2, differences in DNA  repair  defects,  beyond  BRCA1/2  mutations,  will  be  characterized  across  28  ER+  and  72  triple  negative  PDX  lines  derived  from  CA,  AA  and  Hispanic  breast  cancer  patients,  with  more  than  70%  of  the  lines  being  from  minority populations. Based on differences in DNA repair defects, use of CDK4/6 inhibitors or PARP inhibitors  in  PDXs  from  AA/Hispanic  patients  will  be  tested  in  vivo.  In  Aim  3,  an  unbiased  10-­KiP  assay  will  be  used  to  characterize active kinomes of >100 PDX lines using 10 pharmacological kinase inhibitors covalently linked to  sepharose  beads.  The  top  three  pharmacological  hypotheses  generated  by  this  assay  will  be  tested  in  three  ER+ and three triple negative PDX lines each from AA and Hispanic patients in vivo.   Impact The results of this study will generate strong and comprehensive preclinical rationale to design clinical  trials  directed  at  finding  better  therapeutic  solutions  for  minority  populations,  a  long-­awaited  development  in  breast cancer. Moreover, the characterization of >70 PDX lines derived from minority populations at the DNA,  RNA  and  protein  level  will  lay  a  foundation  from  which  underlying  molecular  differences  in  breast  cancer  biology and outcomes based on race and ethnicity can be better studied.