Prototyping an ultrasound system for spatiotemporally precise noninvasive neuromodulatory drug uncaging and functional imaging in awake primates

Vanderbilt University Medical Center, Nashville TN

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Project summary  Currently,  no  technology  exists  that  has  been  specifically  designed  to  allow  high  precision  noninvasive  neuromodulation and neuroimaging in awake animals. Ultrasound is an ideal modality to fill this void since it has  been  used  (1)  directly  for  neuromodulation,  (2)  for  functional  imaging  of  cerebral  blood  flow,  and  (3)  to locally  activate  drugs.  However,  many  barriers  remain  before  ultrasound  is  fully  developed  as  an  ideal  tool  for  neuroscience.  In  this  proposal,  we  will  create  next  generation  ultrasound  methods  to  allow  high  precision  noninvasive  neuromodulation  (directly  and  with  novel  ultrasound-­triggered  particles)  and  functional  neuroimaging in awake non-­human primates (NHPs). We will develop new procedures to enable placement of  a small (<0.3cm3) ultrasound focus at a well-­defined location in the brain of an awake NHP. Our developments  will  overcome  limitations  of  current  methods  that  have  limited  accuracy  or  require  working  within  the  MR  environment  which  is  not  compatible  with  behaving  NHPs.  We  propose  multiple  innovations  that  will  make  focused ultrasound (FUS) neuromodulation compatible with awake NHPs while maintaining mm-­scale accuracy.  The ultrasound focus will be tuned in a single real-­time MRI guidance session using time reversal methods. We  will apply this system to target the NHP lateral prefrontal cortex (lPFC) and hippocampus (HPC), which play key  roles  for  attention  and  memory  functions  compromised  in  many  diseases.  We  will  test  direct  FUS  neuromodulation using a sensitive attention and learning paradigm developed by co-­PI Womelsdorf. Using the  same hardware platform, we will implement functional ultrasound imaging (f-­USI), which is an emerging blood  flow  imaging  method  that  is  capable  of  mapping  blood  flow  similar  to  functional  MRI  but  is  not  commercially  available. We will implement and optimize f-­USI methods for use in cognitive neuroscience studies of prefrontal  cortex function in awake, behaving NHPs. Ultrasound is a high bandwidth modality capable of generating multiple  gigabytes of data per minute, so this aim will require us to develop software to acquire, reconstruct, and post-­ process f-­USI images. At the completion of our first two aims, we will have a single ultrasound system capable  of  delivering  a  small  ultrasound  focus  in  a  behaving  NHPs  and  imaging  cerebral  blood  flow.  We  will  use  this  newly developed capability in a third aim to activate neuromodulatory drugs from a particle recently developed  by  co-­PI  Airan.  These  novel  nanoparticles  carry  the  anesthetic  propofol  and  are  biologically  inactive  until  they  undergo a phase transition caused by an ultrasound pulse. When combined with the prototype ultrasound system  we are developing, this ?phase-­change? or uncaging of the propofol will allow localized delivery of the anesthetic  triggered by ultrasound. We will optimize the use of this novel FUS-­triggered neuromodulation method to inhibit  the HPC and lPFC while NHPs perform a learning task, enabling identification of precise functional contributions  of  these  areas  for  attentional  control  and  memory.  At  the  completion  of  the  proposed  study,  we  will  have  developed novel ultrasound methods to modulate and image the awake NHP brain.