Metabolic and Genetic Heterogeneity in Cancer

Cornell University, Ithaca NY

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary: Metabolic and Genetic Heterogeneity in Cancer  Targeting glucose metabolism in cancer is an attractive therapeutic area, but efforts to develop successful  glycolytic  inhibitors  have  failed.  A  major  barrier  in  the  cancer  metabolism  field  is  a  systems-­level  understanding  of  the  differential  regulation  of  glycolysis  that  results  from  metabolic  rewiring.  This  limitation prompted the investigation to determine whether metabolic control can be exploited for therapy.  The hypothesis of the F99 phase is that rational targeting of pivotal enzymes that differentially regulate  central carbon metabolism in cancer can result in anti-­tumor efficacy and characterization of resistance  mechanisms to glycolysis inhibition can advance the development of combination therapy. To address  this hypothesis, Aim 1 characterizes the role of two important enzymes in central carbon metabolism, 3-­ phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) and glyceraldehyde-­3-­phosphate dehydrogenase (GAPDH)  and how these enzymes can be targeted for cancer therapy. Sub-­aim 1.1 uses CRISPR/Cas9 mediated  PHGDH knockout (KO) to validate the selectivity and activity of two novel allosteric PHGDH inhibitors.  Sub-­aim 1.2 uses quantitative determinants of the Warburg Effect (WE) to reveal GAPDH as a rational  therapeutic target, and comparative metabolomics to nominate KA as a potent GAPDH inhibitor in highly  glycolytic cells, together uncovering metabolic predictors of drug response to GAPDH inhibition. These  findings contribute to a shifting paradigm in the current understanding of metabolic cancer therapy and  show  the  potential  use  of  metabolic  predictors,  rather  than  genetic  determinants,  to  predict  response.  Aim  2  will  seek  to  characterize  the  resistance  mechanisms  to  GAPDH  inhibition  in  order  to  develop  combination therapy and better understand the requirements of the WE. KA-­sensitive cells will be made  resistant  and  a  lentiviral  CRISPR/Cas9  sgRNA  library  loss-­of-­function  screen  will  be  employed  to  determine  the  metabolic  enzymes  driving  resistance.  The  outcome  will  result  in  characterization  of  resistance development to glucose metabolism inhibition and the mechanism by which the WE occurs.  In addition, since tumor heterogeneity largely contributes to limitations in drug targeting, there is an urgent  need  to  better  characterize  the  molecular  determinants  of  microenvironment  formation.  The  interplay  among environmental factors, genetics, and epigenetics have recently been appreciated. The hypothesis  of the K00 phase is that a dynamic cross-­talk exists between oncogenic and epigenetic networks and is  governed by tissue origin. Aim 3 will examine the role of oncogenic drivers and epigenetic regulators at  different  stages  of  cancer  progression  in  different  microenvironment  settings  to  unravel  the  molecular  components contributing to tumor heterogeneity. The outcome will establish a better understanding of  the relationship between tumor heterogeneity and therapeutic response.