Expanding Roles of E2 and E3 Enzymes in Ubiquitin Transfer

University Of Washington, Seattle WA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

The regulatory process known as protein ubiquitination modifies cellular proteins with  far-­reaching impacts on human health and disease. It is involved in every known  biological process and is implicated in a growing range of diseases that includes  cancers, neurodegenerative diseases, muscle wasting, etc. Studies conducted  worldwide over the past twenty years have defined the mechanisms by which protein  ubiquitination is carried out, with one obvious exception. Almost little is known about how  substrates (i.e., the cellular proteins that are modified by this system) are recognized  and how they fit into the ultimate mechanism. In the coming grant period, we propose to  rectify this situation for two important ubiquitin E3 ligases, BRCA1/BARD1 and HHARI.  Our goals are made possible by several important advances, including definition of bona  fide substrates for each of these E3s and the ability to chemically synthesize  biochemically homogeneous version of the products. We will also investigate two  uncharacterized human E2 Ubiquitin-­conjugating enzymes that each have  unusual/unique activities in that they attach Ub to protein groups other than lysines,  thereby expanding the universe of possible attachment sites. We will use a combination  of biochemical, structural, and cellular approaches to address questions of fundamental  importance and general relevance.