Gene-Specific Epigenetic Modifications in Cocaine-Induced Plasticity

University Of Alabama At Birmingham, Birmingham AL

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary/Abstract    Drug  addiction  is  a  chronic,  relapsing  disorder  in  which  drug-­related  associations  are  capable  of  exerting  tremendous control over behavior long after drug consumption has ceased. Drugs of abuse cause long-­lasting  functional and structural alterations in the brain?s reward circuits, such as the nucleus accumbens. Recent work  has proposed that epigenetic modifications, such as histone modification or DNA methylation, are responsible  for this cocaine-­induced plasticity. Moreover, novel findings reveal that drugs of abuse, such as cocaine, induce  epigenetic changes in the nucleus accumbens and that these changes control cocaine-­related neuroadaptations.  However,  very  little  is  known  about  how  single,  gene  specific  epigenetic  modifications  at  genes  implicated  in  addiction  affect  the  reward  circuit.  This  proposal  will  examine  the  effect  of  specific  modifications  of  DNA  methylation on the reward circuit both in vitro and in vivo. The specific aims of this proposed research are that:  1) identify gene expression and DNA methylation changes in NAc in response to dopamine genome-­wide, 2)  examine  the  role  of  gene-­specific  epigenetic  modification  on  the  NAc,  and  3)  characterize  the  role  of  gene-­ specific  epigenetic  modification  on  behavior.  This  will  be  achieved  using  a  catalytically  deactivated  CRISPR-­ Cas9  fusion  protein  system,  which  will  be  used  to  alter  gene-­specific  epigenetic  states  recruitment  of  a  DNA  methyltransferase enzyme. This contribution is significant because it is the first step in identifying the specific  epigenetic changes that are critical for the neural and behavioral changes following exposure to drugs of abuse.  The overall hypothesis is that site-­specific epigenetic modifications are critical components of biochemical and  behavioral responses to drugs of abuse. The persisting alterations that occur after exposure to drugs of abuse  are  believed  to  drive  pathological  drug  seeking  and  relapse  long  after  drug  use  has  ceased.  Therefore,  understanding these changes will advance the field closer to targeted therapeutics that are able to reverse the  alterations.