Neuronal Mechanisms of Copper Transport and Toxicity

Emory University, Atlanta GA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

How  does  copper  exposure  perturb  neuronal  cells  leading  to  cell  death?  This  application  seeks  to  address  this  question  by  studying  novel  mechanisms  that  we  discovered  whose  genetic  defects  confer  susceptibility  to  or  protect  against  metal  toxicants.  We  propose  that  these  copper  homeostasis  mechanisms  are  shared  with  pathways  affected  in  common  neurodegenerative  disorders,  such  as  Parkinson?s  disease. Copper is an essential micronutrient but, in addition, copper is also a powerful  neurotoxicant  whose  free  levels  in  the  cytoplasm  must  be  tightly  controlled.  Here  we  focus on a genetic defect that renders cells susceptible to copper, Menkes disease, such  that normal environmental copper becomes toxic to cells in culture. Menkes disease, is a  progressive  childhood  neurodegeneration  caused  by  mutations  of  the  copper  pump  ATP7A.  In  this  application,  we  present  exciting  data  revealing  novel  mechanisms  associated  to  Menkes  copper  toxicity  which  are  shared  with  genetic  forms  of  neurodegeneration. We postulate that copper toxicity is modulated by membrane traffic  mechanisms  controlling  copper  transporters  expression  and  subcellular  location,  ubiquitination,  and  mitochondrial  metabolism.  This  proposal  will  test  this  hypothesis  in  mice  and  Drosophila  carrying  mutations  in  pathways  associated  to  ATP7A.  Genetic  defects  in  these  ATP7A  regulatory  pathways  also  cause  neurodegeneration.  The  completion  of  this  proposal  will  open  the  door  for  clinical  interventions  to  improve  outcomes  of  neurological  diseases  where  environmental  factors  participate  in  pathogenesis.