Functional circuitry supporting PTSD-like symptoms in male and female mice

Scripps Florida, Jupiter FL

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

PROJECT SUMMARY   PTSD  is  a  stress-­induced  disorder  characterized  by  a  cluster  of  symptoms,  including  persistent,  extinction-­ resistant  memory.  Behavior  modification,  such  as  exposure  therapy,  and  pharmaceuticals  have  had  limited  success  in  treating  PTSD,  with  outcomes  ranging  from  unresponsive  to  an  exacerbation  of  symptoms.  As  a  result,  there  is  an  urgent  need  to  develop  improved  therapeutics.  However,  therapeutic  development  cannot  progress without a better understanding of the neurobiological mechanisms that underlie PTSD. To address this  gap, a novel mouse model of PTSD employing stress-­enhanced fear learning (SEFL) will be used. This model  has high face and construct validity, with a subgroup of males from the inbred C57BL/6J mouse line displaying  several PTSD-­like features, including (1) extinction deficits, (2) fear generalization, (3) heterogeneous response  to stress, such that ?resilient? and ?susceptible? phenotypes develop within the same SEFL treated group, (4)  persistence of the traumatic memory for more than 30 days, and (5) exaggerated startle reflex. Consistent with  the  human  literature  on  PTSD,  these  mice  also  show  altered  Fos  activation  in  two  PTSD-­associated  brain  regions;? hypoactivation of the infralimbic cortex (IL) and hyperactivation in the basolateral amygdala (BLA) with  remote memory retrieval. It is well established that the BLA and IL, which are reciprocally connected, play a vital  role  in  the  regulation  of  fear  memories.  Therefore,  the  central  hypothesis  of  this  proposal  is  that  altered  communication between the BLA and IL underlies the persistent, extinction-­resistant fear memories present in  mice trained in this SEFL model of PTSD. Given that women are twice as likely to develop PTSD, it is imperative  that animal models be used that effectively recapitulate the disorder in both sexes. Therefore, in the first aim,  the SEFL protocol will be validated in females using a series of behavioral and physiological tests, with the goal  of identifying a protocol that produces interindividual variability in stress susceptibility, as is the case in males.  The working hypothesis for this aim is that SEFL will produce a PSTD-­like phenotype in a subgroup of female  mice. In the second aim, the SEFL paradigm will be applied to both sexes to interrogate the neurocircuitry that  supports the persistence of extinction-­resistant fear memories. The working hypothesis is that dysregulation of  cell type-­specific BLA inputs onto the IL support stress-­enhanced, extinction-­resistant fear memories. To assess  the  functional  importance  of  the  IL  to  extinction  of  PTSD-­like  memories,  following  identification  of  the  cellular  identity of activated neurons in the IL and BLA, a chemogenetic approach will be employed to determine the  functional effect of manipulating this region?s activity on fear memory expression following SEFL training. Activity  of monosynaptic, cell type-­specific IL inputs will then be identified using modified rabies virus. This proposal is  expected to greatly expand our knowledge of the neurobiology supporting PTSD-­like memories.