The Role of Tox in Regulating T Cell Exhaustion

University Of Pennsylvania, Philadelphia PA

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

PROJECT SUMMARY:     Chronic infections, such as human immunodeficiency virus, hepatitis C and B viruses and cancers, including  melanoma and non-­small cell lung cancer, result in widespread morbidity and mortality across the globe.  Productive immune responses are critical for the maintenance of health in patients afflicted with these  diseases, yet chronic exposure to antigen results in the functional ?disarmament? of responding T cells. This  process is termed ?exhaustion? and is characterized by the hierarchical loss of cytokine production, reduction in  proliferative capacity and constitutive expression of surface inhibitory receptors. Over the past decade,  significant progress has been made in characterizing the transcription factors, inhibitory receptors and soluble  mediators that result in this process. Moreover, recent reports have suggested that chromatin accessibility and  histone modifications may play a significant role in establishing this dysfunctional phenotype. Yet, the  molecular mechanisms that induce and regulate exhaustion are poorly understood. Therefore, in an effort to  guide the development of new and more effective therapies, the primary purpose of this proposal is to increase  our understanding of the mechanisms that initiate and maintain T cell exhaustion during protracted exposure to  antigen.    Utilizing computational approaches, we have recently identified a particular chromatin-­associated protein, Tox,  as a possible key player in exhaustion. A member of the high-­mobility group proteins, Tox is theorized to bind to  DNA  and  modify  local  chromatin  structure,  resulting  in  significant  changes  in  gene  transcription.  Though  the  protein has been shown to play critical roles in the development of NK, innate-­like and CD4 T cells, its role in  regulating peripheral responses to antigen are unexplored. Our preliminary data shows that in contrast to acute  infection, which results in the downregulation of Tox in peripheral T cells, chronic antigen exposure results in a  substantial increase in the expression of this protein. Thus, the the central hypothesize of this proposal is  that Tox responds to chronic antigen exposure by modulating the chromatin accessibility of regulatory  regions that control the expression of transcription factors that mediate the dysfunction of exhaustion.  The studies described within this proposal are powered to explore this hypothesis and will ultimately elucidate  the role of Tox in governing differential responses to acute and chronic infection.