Circuit-level substrates of ASD-related cognitive and behavioral impairments

Scripps Florida, Jupiter FL

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary    A goal of basic mental health research is to understand the molecular, cellular and circuit level substrates that  contribute to neuropsychiatric disorders. The goal of this project is to better understand the principles  underlying circuit dysfunction associated with cognitive and social impairments common to these disorders. A  promising approach to better understand these substrates is to perform in-­depth studies in animal models with  high construct and face validities. De novo pathogenic SYNGAP1 mutations leading to haploinsufficiency  cause one the most common genetically defined and non-­inherited forms of intellectual disability (ID) with  autism spectrum disorder (ASD;? termed MRD5;? OMIN# 612621). Studies supported by the first budget period  identified Syngap1 heterozygous KO mice as an outstanding genetic model of ASD with ID. Using this model,  we discovered a developmental sensitive period of Syngap1 function that promotes the proper function of  cortical networks. The neurobiological studies we published in the last period were significant because they  identified the developmental timing of dendrite and spine maturation selectivity within forebrain excitatory  neurons as a critical substrate that shapes brain function relevant to cognitive and social development.     For this competitive renewal, we will build on our discoveries in the first budget period by studying the key  substrates of circuit dysfunction in the Syngap1 model by probing how this gene regulates cortical sensory  processing relevant to cognition and learning. This approach is significant because sensory impairments are  extremely common in ASD/ID and these impairments influence behavioral adaptations, including learning.  Syngap1 patients express sensory abnormalities related to touch and pain. However, the circuit abnormalities  that underlie sensory dysfunction are unclear. Thus, our approach is innovative because studies will be  performed in the mouse somatosensory cortex, which will enable powerful in vivo experiments that are capable  of directly linking cellular-­ and circuit-­level functional impairments to sensory-­based learning and behavioral  abnormalities. The first Aim will investigate the cellular mechanisms underlying impaired somatosensory cortex  network function caused by pathogenic Syngap1 mutations, with an emphasis on how network-­level E/I  imbalances emerge within cortical circuits that directly encode sensory representations. Research proposed in  the second Aim will determine the cellular mechanisms that contribute to sensory-­driven learning impairments  in Syngap1 mice. The impact of these studies is that they are expected to advance our understanding how  cortical circuit dysfunction leads to behavioral impairments associated with ASD/ID.