Foxos in the Regulation of Muscle Microphagy

University Of Iowa, Iowa City IA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary/Abstract:   Uncontrolled diabetes and insulin resistance leads to energy imbalance, disrupted protein turnover and  mitochondrial dysfunction, especially in skeletal muscle. These changes can lead to accelerated loss of  strength and muscle wasting which increases the risk of morbidity and mortality in older individuals.  The  signals that control mitochondrial metabolism in muscle during diabetes remain incompletely understood.  I  have demonstrated that insulin and IGF-­1 control muscle protein turnover to maintain muscle mass, and that  this control is dependent on FoxO transcription factors.  Furthermore, preliminary studies show that insulin-­ deficient diabetes leads to muscle wasting through cellular autophagy, or ?self eating?, that can be prevented  by deletion of FoxOs in muscle. The goal of this proposal is to investigate whether FoxO proteins control  muscle mitochondrial metabolism and mitochondrial-­specific autophagy, or ?mitophagy? in the context of  diabetes. However, a quantitative method to measure mitophagy in muscle is not currently available.  To  accomplish the goals of this project I will (a) measure muscle mitochondrial respiration in mice with muscle-­ specific deletion of FoxO isoforms (FoxO TKO) that are rendered diabetic using streptozotocin and correlate  this with measures of mitophagy in cells lacking FoxOs, and (b) develop a quantitative method to measure  mitophagy in muscle tissue using proximity ligation assay coupled to rolling circle amplification (PLA/RCA).    My long-­term goals are to understand the impact of diabetes and insulin resistance on protein turnover to gain  insights into the metabolic and mitochondrial changes that can impact complications of this disease.