Project 1: The Role of Vitamin D in Protecting Against Cachexia in Cancer Patients

University Of Kentucky, Lexington KY

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

PROJECT SUMMARY  Vitamin  D  repletion  is  linked  to  improved  muscle  mitochondrial  function,  lipid  deposition  and  preservation;?  however,  while  vitamin  D  insufficiency  is  common  in  cancer,  the  mechanistic  effects  of  vitamin  D  on  muscle  metabolic  health  in  cancer  patients  have  not  been  studied.  This  is  important  to  address  because  cancer  cachexia is characterized by marked muscle wasting, anabolic resistance, ectopic fat infiltration, mitochondrial  dysfunction and contributes to decreased survival. With novel strategies to address this knowledge gap, we will  use  a  combination  of  advanced  metabolic  analytical  approaches  with  complementary  model  systems  in  cell  culture  and  human  subjects  to  understand  the  biochemical  and  physiological  mechanisms  underlying  cancer  cachexia  in  relation  to  the  role  of  Vitamin  D  in  conjunction  with  resistance  exercise  (RE).  By  combining  analyses of muscle size and local tissue hemodynamics in vivo, metabolomics analyses of muscle tissue and  isolated  mitochondria,  and  changes  in  anabolic  cell  signaling,  lipid  metabolism  and  oxidative  capacity  of  primary  muscle  cells  in  vitro,  we  will  identify  mechanisms  underlying  muscle  response  to  vitamin  D  repletion.  Our  previous  findings,  together  with  data  that  exercise  improves  muscle  vitamin  D  storage  and  retrieval,  suggest  that  vitamin  D  repletion  synergizes  with  RE  to  improve  muscle  metabolic  function  and  protein  synthesis.  Our  overall  objective  is  to  examine  mitochondrial  function  and  anabolic  resistance  as  potential  targets  of  action  of  vitamin  D  on  muscle  metabolism,  size  and  strength  in  preventing  the  progression  of  cachexia.  The  aims  of  this  study  are  to:  1)  non-­invasively  quantify  lipid  redistribution,  local  muscle  tissue  metabolism and muscle mass and strength of cancer patients before and after 12 weeks of vitamin D repletion  with exercise and protein supplementation (VitD) compared to exercise and protein supplementation only (Ctl);?  2)  determine  differences  in  muscle  mitochondrial  function  in  live  tissue  biopsied  from  human  gastrocnemius  from  VitD  compared  to  Ctl;?  and  3)  identify  mechanisms  whereby  vitamin  D  and  exercise  regulate  muscle  anabolic signaling and mitochondrial activity in primary human myotube cultures. Our central hypothesis is that  vitamin  D  promotes  muscle  lipid  availability  for  ?-­oxidation  in  response  to  exercise,  thereby  preventing  lipotoxicity in the muscle and potentially improving anabolic sensitivity in muscle during cancer cachexia. The  impact  of  this  project,  the  first  nutrition  and  exercise  study  designed  as  an  inexpensive  intervention,  is  to  understand  the  effect  of  vitamin  D  on  the  metabolic  and  anabolic  dynamics  which  underpin  dysfunction  in  cachectic muscle. If vitamin D promotes lipid partitioning, muscle metabolic function and/or anabolic sensitivity,  these adaptations will ultimately improve cancer therapy by combating cancer cachexia. Further, diffuse optical  spectroscopy  techniques  have  the  potential  to  identify  the  minimum  effective  intervention  dose  for  optimizing  metabolic health leading to more practical and individualized lifestyle prescriptions to reduce health care costs.