Atomic Structure of Sensory Transduction Proteins

Harvard Medical School, Boston MA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary    Mechanotransduction  (MET)  channels  reside  at  the  tips  of  inner  ear  hair?cell  stereocilia,  where  they  mediate  the  conversion  of  sound?induced  mechanical  stimuli  into  electrical  signals  that  are  transmitted  to  the  brain.  These miniature machines open in response to mechanical change and allow a selective influx of cations into  hair  cells.  Their  molecular  identity  has  already  been  pursued  for  over  two  decades.  Excitingly,  a  number  of  membrane proteins have been recently implicated as critical components of the MET channel complex: TMC1,  TMHS and TMIE. The dysfunction of any of these proteins is associated with hearing loss. To date, strategies  for pharmacological intervention are greatly limited, partly due to lack of our understanding of these proteins'  respective  role  during  mechanotranduction.  The  goal  of  this  project  is  to  illuminate  these  proteins'  atomic  structure, their interplay, and their mechanism of the action. Here, we will integrate experimental techniques  including single particle cryo?electron microscopy, protein biochemistry and engineering, in order to provide a  detailed  understanding  of  these  proteins'  mechanical  and  structural  properties.  Atomic  structures  will  help  identify  the  long?sought  pore?forming  domain  of  the  MET  channel,  through  which  ion  flux  occurs.  The  structures  will  also  help  identify  gating  and  regulatory  domains,  which  may  be  key  to  modulating  the  ion  channel  function.  By  establishing  a  structural  basis  for  the  MET  channel  function  and  regulation,  we  expect  that the proposed research will help in design of novel pharmaceutical approaches for targeting hearing loss.