Neurophysiology Component - Roberto

Scripps Research Institute, The, La Jolla CA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Abstract     Our TSRI-ARC has focused on preclinical work on the cellular, neurochemical, and molecular mechanisms of alcohol dependence, with a major interest in the role of the central nucleus of the amygdala (CeA) in excessive alcohol drinking. However, there  is  a  great  need  to  understand  the  mechanisms  that  mediate  dependence-­ induced  drinking  motivated  directly  by  withdrawal/abstinence  symptoms.  The  Neurophysiology  Project  will  continue  to  study  the  neuroadaptations  induced  by  alcohol  dependence  in  the  CeA,  and  will  now  investigate  upstream neuronal circuits that are responsible for dysregulation of the CeA during alcohol abstinence. Corticotropin-­releasing factor (CRF) and CRF1 receptors are involved in the ethanol-­induced increase in GABA  release in the CeA and the CRF system is upregulated after ethanol dependence. Chronic CRF1 antagonism  blocked  alcohol  dependence-­induced  increases  in  ethanol  consumption.  Notably,  the  transition  to  alcohol  dependence also dysregulates executive function, and the infralimbic (IL) subdivision of the mPFC exerts ?top-­ down? control over the amygdala to regulate emotional aspects of goal-­directed behaviors. Thus, this renewal  application  focuses  on  the  overall  hypothesis  that  ethanol  dependence  and  withdrawal  are  driven  by  the  recruitment of CRF and serotonin (5-­HT) signaling in cortical-­amygdala circuits. We will study neural function  during  ethanol  abstinence  and  characterize  how  long  those  neuroadaptive  changes  persist.  In  particular,  our  goal  is  to  characterize  neuroadaptations  in  the  CRF  and  5-­HT  systems  and  their  effects  in  the  CeA  and  IL  through  common  cellular  systems  to  induce  a  maladaptation  in  neural  function  that  promotes  ethanol  withdrawal-­induced anxiety-­like behavior. Our project is designed to test the hypothesis that dependence and  withdrawal (early withdrawal = 2-­8 h;? late withdrawal = 2 weeks) differentially alter responses to 5-­HT and CRF  in CeA neurons (Specific Aim 1) and will affect the excitability of IL pyramidal neurons in layer V that project to  the  CeA  (Specific  Aim  2).  Finally,  Specific  Aim  3  will  electrophysiologically  assess  the  ethanol-­induced  synaptic  and  molecular  mechanisms  of  candidate  drugs  that  are  identified  and  tested  in  preclinical  animal  models  (Contet  and  Animal  Models  Core)  and  subsequently  tested  in  the  clinical  component  (Mason).  The  project  will  use  IL  and  CeA  brain  slices  and  standard  whole-­cell  patch-­clamp  and  cell-­attached  electrophysiological methods, as well as measures of protein levels and chemogenetic and behavioral testing  that  will  involve  continued  collaboration  with  the  George/Zorrilla,  Contet,  Martin-­Fardon,  and  Mason  projects  and Animal Models Core. It is imperative to provide data that elucidate the cellular basis of the susceptibility of  alcoholics  to  stress  and  relapse.  A  better  understanding  of  the  neuroadaptations  that  shape  the  synaptic  networks that are involved in ethanol dependence represents a challenge to alcohol researchers and will lead  to the development of new therapeutic agents to alleviate alcohol dependence and prevent relapse.         PHS 398/2590 (Rev. 06/09)  Page        Continuation Format Page