Transcriptional regulation by the CaMKK2/AMPK/SRC-3 signaling pathway in NAFLD

Baylor College Of Medicine, Houston TX

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary/Abstract    Chronic nutritional overload imposes stress on the liver that promotes hepatic steatosis, leading to acceleration  of non-­alcoholic fatty liver disease (NAFLD), insulin resistance and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Restoring  the  capacity  of  the  liver  to  manage  excess  energy  burden  improves  peripheral  insulin  sensitivity,  even  in  the  presence  of  high  fat  diet-­induced  obesity.  We  discovered  that  calcium/calmodulin-­dependent  protein  kinase  kinase  2  (CaMKK2)  is  required  for  obesity-­driven  hepatic  steatosis  and  our  preliminary  studies  found  that  pharmacological  inhibition  of  CaMKK2  reverses  obesity-­induced  NAFLD  and  improves  whole  body  glycemia.  The  aberrant  metabolism  of  lipids  by  the  liver  resulting  from  high  fat  diet-­induced  obesity  induces  stress  responses  in  the  endoplasmic  reticulum  (ER),  which  perturb  the  delicate  intrahepatic  balance  of  calcium  and  fatty acid homeostasis. Our preliminary studies establish that calcium and long chain fatty acids synergistically  converge to directly activate CaMKK2, suggesting a mechanism by which these signals coordinate to promote  NAFLD. The overarching goal of our research is to elucidate the downstream mechanisms by which CaMKK2  activation  promotes  hepatic  steatosis  in  response  to  overnutrition.  To  this  end,  we  have  identified  a  novel  pathway whereby CaMKK2 activation signals to AMPKa?2 and Steroid Receptor Coactivator-­3 (SRC-­3) to drive  transcription of ER stress gene programs that promote NAFLD. These findings support the hypothesis that this  signaling axis drives hepatic transcriptional reprogramming during overnutrition to stimulate NAFLD. In Aim 1,  we will define the mechanisms governing transcriptional regulation of ER stress by CaMKK2/AMPKa?2/SRC-­3.  Aim 2 will define the role of CaMKK2 as an integrator of calcium and fatty acid signaling that promotes obesity-­ driven  NAFLD  and  define  its  potential  as  a  therapeutic  target.  Our  research  is  expected  to  identify  the  molecular  and  physiological  mechanisms  by  which  the  CaMKK2/AMPKa?2/SRC-­3  signaling  axis  promotes  obesity-­driven  NAFLD.  Our  observations  linking  CaMKK2  to  aberrant  Ca2+  and  fatty  acid  signals  induced  by  overnutrition  exposes  an  uncharacterized  pathway  by  which  these  obesity-­driven  signals  converge  to  exacerbate  hepatic  steatosis.  Experiments  to  determine  how  CaMKK2  reprograms  hepatic  transcriptional  programs  to  favor  steatosis  is  expected  to  define  new  mechanisms  for  therapeutic  intervention  of  obesity-­ driven hepatic pathologies. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: NAFLD, insulin resistance and T2DM are chronic  health  problems  driven  by  rampant  obesity  in  the  United  States.  Discovery  of  innovative  mechanisms  to  overcome hepatic steatosis and restore liver metabolic capacity that improves insulin sensitivity represent new  paradigms for clinical management of obesity-­related diseases.