Biosynthesis of Marine Polyketide Antibiotics

University Of California, San Diego, La Jolla CA

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Project Summary / Abstract    The  emergence  of  antibiotic  resistance  has  created  a  global  dilemma  for  the  need  to  discover  new  antibacterial  lead  agents.  As  the  majority  of  antibiotics  are  derived  from  nature,  and  in  particular from terrestrial soil bacteria, in recent years marine bacteria have been established as  promising  sources  of  antibacterial  compounds.  An  underlying  theme  associated  with  many  marine  microbial  antibiotics  involves  the  use  of  aromatic  polyketide  frameworks  that  have  undergone  extensive  oxidative  tailoring  reactions  catalyzed  by  halogenase  and  oxygenase  biosynthetic  enzymes.  In  this  application,  we  propose  a  multidisciplinary  project  involving  heterologous  biosynthesis,  mechanistic  enzymology,  atomic  resolution  protein  X-­ray  crystallography,  chemoenzymatic  synthesis,  and  genetic  engineering  to  understand  the  molecular  basis  of  polyketide  diversification  in  a  series  of  marine  bacterial  antibacterial  agents  with promising biological properties. To accomplish the broad goals outlined in this application,  we propose four specific aims. First, we plan to functionally and structurally characterize diverse  meroterpenoid  V-­dependent  chloroperoxidases  and  their  catalytic  properties  in  promoting  antimicrobial  chemical  diversity.  Second,  we  will  discover,  characterize,  and  engineer  biosynthetic  pathways  for  structural  diversification  of  halogenated  pyrrole  containing  bioactive  natural  products.  Third,  we  aim  to  functionally  characterize  the  biosynthesis  of  the  thiolactomycin polyketide antibiotics and their novel sulfur insertion enzymology. And fourth, we  will  functionally  characterize  the  salinamide  ether  bridge  forming  enzymes  and  design  new  derivatives for biological evaluation.