EZH2 inhibitors as endoprosthetic device coatings that induce osteogenesis and promote implant osseointegration

Numerate, Inc., San Francisco CA

Investigators

Abstract

Project Summary/Abstract  With  an  aging  population  and  increased  life  span,  the  number  of  patients  requiring  reconstructive  joint  surgeries  or  joint  replacements  continues  to  increase.    Many  patients  undergoing  arthroplasty  procedures  suffer  from  bone  disorders  such  as  osteoporosis,  severe  arthrosis  or  osteopenia,  with  a  bony  matrix  that  impedes firm anchoring of implants to existing bone.  This results in poor implant osseointegration and aseptic  loosening,  and  requires  revision  surgeries  in  many  patients.  The  need  and  opportunity  exists  for  new  therapeutic strategies that improve bone-­implant contact and device osseointegration.  The objective of the proposed project is to discover small molecule inhibitors of the histone methyltransferase  enhancer  of  zeste  homolog  2  (EZH2)  that  can  be  incorporated  in  the  surface  coating  of  a  model  titanium  device substrate.  Upon release from the substrate, these compounds will stimulate osteogenic differentiation  of  mesenchymal  stem  cells  (MSCs)  at  the  device/tissue  interface,  promoting  bone  growth  and  device  osseointegration.    Dr.  Andre  van  Wijnen  of  Mayo  Clinic  and  others  have  demonstrated  that  EZH2  inhibitors  stimulate  bone  formation  by  decreasing  epigenetic  inhibition  of  the  Wnt/?-­catenin  signaling  pathway.    The  research  described  in  the  current  proposal  will  demonstrate  that  EZH2  inhibitors,  when  incorporated  into  hydroxyapatite  surface  coatings  of  titanium  disks,  will  enhance  osteogenic  differentiation  of  human  MSCs  cultured on the disks as measured by relevant biomarkers and immunohistochemical staining.  Successful  completion  of  this  Phase  I  SBIR  feasibility  study  will  form  the  basis  for  a  program  directed  at  the  development of a drug/device combination product that will greatly enhance implant osseointegration, reduce  the  need  for  revision  surgeries,  and  be  convenient  and  cost  effective  with  respect  to  manufacturing  and  preparations  required  by  surgical  staff.    Relative  to  orally  or  parenterally  administered  compounds,  local  delivery  of  bone  pro-­anabolic  EZH2  inhibitors  at  the  device/tissue  interface  will  minimize  systemic  exposure  and  toxicity,  specifically  myelosuppression  observed  for  EZH2  inhibitors  currently  in  development  for  the  treatment of cancer.  The project leverages the complementary knowledge and capabilities of Numerate, Inc. and Dr. van Wijnen?s  laboratory. Dr. van Wijnen has extensively characterized the effects of EZH2 inhibition on bone formation, and  has  significant  experience  with  assays  that  assess  growth  and  integration  of  MSCs  with  titanium  device  substrates. Numerate?s team is experienced in small molecule drug discovery and development, and will apply  its  ligand-­based,  AI-­driven  small  molecule  drug  design  platform  to  the  design  and  optimization  of  EZH2  inhibitors for use in coated orthopedic implants.