Peripherally restricted α2/δ-1 subunit ligands that modulate CaV channel gating as novel antiarrhythmic drugs

Numerate, Inc., San Francisco CA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Abstract  Sudden Cardiac Death (SCD) caused by ventricular tachycardias and fibrillation (VT/VF) is a major world-­wide  health  problem  claiming  the  lives  of  some  300,000  Americans  each  year.  Current  antiarrhythmic  drug  (AAD)  therapy  to  control  VT/VF  is  largely  empirical  and  poorly  efficacious  with  considerable  risk  of  proarrhythmic  effects.  There  remains  considerable  unmet  need  for  new,  safe  and  effective  AADs  that  specifically  target  the  electrophysiological  underpinnings  of  VT/VF  without  compromising  cardiac  function.  Our  goal  is  to  discover  and develop a small molecule antiarrhythmic drug that will address this need.   Members of the Cardiovascular Research Laboratory at UCLA, Drs. Hrayr Karagueuzian and Riccardo Olcese,  have  recently  advanced  our  understanding  of  the  functional  regulation  of  the  voltage  dependent  calcium  channel  CaV1.2  by  the  ?2?-­1  subunit,  and  how  modulation  of  CaV1.2  gating  can  reduce  VT/VF  triggered  by  early  afterdepolarizations  (EADs).  They  have  also  demonstrated  the  effect  of  gabapentinoids  as  CaV1.2  channel  gating  modifiers,  and  with  this  uncovered  their  potential  therapeutic  application  as  AADs.  However,  while  efficacious,  gabapentinoids  also  produce  undesirable  centrally  mediated  side  effects  that  must  be  avoided  in  a  well-­tolerated  chronically  dosed  AAD.  This  goal  can  be  achieved  through  the  design  of  peripherally  restricted  ?2?-­1  ligands,  i.e.,  compounds  that  are  orally  bioavailable  but  not  centrally  penetrant,  which we aim to discover.  In  preliminary  work,  Numerate  has  built  predictive  computational  models  for  binding  to  ?2?-­1  and  for  being  a  substrate  for  the  drug  efflux  pump  P-­glycoprotein  (P-­gp).    These  models  will  allow  us  to  efficiently  identify  compounds that are likely to be peripherally restricted, high-­affinity ligands for the gabapentinoid site on ?2?-­1.  An initial in silico screen of 9 million commercially available compounds identified a series of compounds that  are  predicted  to  be  ligands  for  the  ?2?  channel  subunit,  and  that  also  have  a  high  likelihood  of  being  peripherally restricted. We will select compounds from this screen for testing.   In  this  SBIR  grant  proposal  Numerate  proposes  to  collaborate  with  Drs.  Hrayr  Karagueuzian  and  Riccardo  Olcese  at  the  UCLA  Cardiovascular  Research  Laboratory  in  order  to  (1.)  discover  high-­affinity,  peripherally  restricted  ?2?-­1  ligands,  and  (2.)  demonstrate  their  ability  to  modulate  CaV1.2  channel  gating  and  suppress  EAD-­triggered VT/VF in cell based assays and an isolated intact heart model.