Type II Afferents and Cochlear Damage

Johns Hopkins University, Baltimore MD

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Project Summary    This proposal aims to test the hypothesis that type II afferents serve as cochlear nociceptors.  Taking cues from the human complaint of hyperacusis after hearing loss, we will examine the structure  and function of type II afferents in normal and post?trauma cochleas.  The working hypothesis is that  painful hyperacusis, noxacusis, includes hyperactivity of type II afferents, by analogy to hyperalgesia of  somatic nociceptive C?fibers.  Thus we will examine type II structure and function in normal and post?trauma  cochleas of rats and mice.  In parallel we will investigate the properties of surviving outer hair cells in post? trauma cochleas. Our methods include: ex vivo electrophysiology, light and electron microscopy, utilization  of optogenetic and chemogenetic tools, and validation and quantification of mouse models in which type II  specific bio?markers are expressed.    A necessary first step is to extend our ex vivo experimental approach to older cochleas so that  changes wrought by acoustic trauma can be compared to the normal condition.  We will compare  damaging sound, ototoxic antibiotics and genetically encoded biotoxins to produce experimentally  tractable effects on tissue for ex vivo experiments.  The properties and synaptic connections of type II  afferents and outer hair cells will be examined in the excised cochlear tissue of these animals.  We will  continue to explore type II specific genetic mouse models.  Genetically?encoded reporter proteins,  voltage? and calcium?sensitive indicators, biotoxins, and opto? and chemo?genetic modulators have  become highly informative tools in neurobiology generally and for the inner ear specifically.  Our  ongoing work has characterized one mouse line, tyrosine hydroxylase promoter driven Cre?recombinase  expression.   Three other candidate type II specific Cre lines will be validated and quantified.  With such  transgenic models it becomes possible to study innervation patterns by expression of fluorescent  reporter proteins, and to activate, eliminate, or modulate type II activity for anatomical and physiological  studies. Cre?dependent expression of genetically?modified G?protein?coupled receptors (DREADDS) will  provide mice in which type II activity can be increased or decreased by injection of a novel synthetic  ligand, depending on the specific construct.  Varying combinations of systemic and round window drug  delivery will be employed to increase the specificity of experimental manipulations.      The over?arching goal of this program of experiments is to complete the description of type II  afferents, a still?unresolved component of cochlear innervation.  The working hypothesis is that these  serve as cochlear nociceptors.  If correct these are a likely neurobiological substrate for noxacusis  (painful hyperacusis).  By defining the basic cellular and molecular mechanisms of type II function and  plasticity, future therapeutic targets can be identified to ameliorate or prevent noxacusis.