Targeting Fatty Acid Metabolism to Treat TB

Washington University, Saint Louis MO

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

PROJECT SUMMARY  Mycobacterium  tuberculosis  (Mtb)?the  causative  agent  of  the  disease  tuberculosis  (TB)?  has  afflicted  humans  for  thousands  of  years.  It  is  the  leading  worldwide  bacterial  cause  of  death.  Treatment  requires  multiple  antibiotics  for  at  least  six  months.  In  addition,  there  is  rising  prevalence  of  extensively  drug  resistant  isolates,  and  the  pipeline  for  new  anti-­mycobacterials  is  inadequate.  Mtb?s  success  rests  upon  the  fact  that  it  grows  in  macrophages.  This  raises  the  possibility  that  host-­directed  therapeutics  (HDTs)  in  combination  with  antibacterials  might  shorten  treatment  courses  or  reduce  immunopathology.  Here,  we  investigate  whether  drugs  that  block  host  fatty  acid  b?-­oxidation  (FAO)  can  treat  TB.  This  proposal  is  based  upon  our  unexpected  discovery that FAO inhibitors, including trimetazidine which is approved for clinical use, block the intracellular  growth of Mtb. We hypothesize that FAO inhibitors prevent Mtb from growing within macrophages by inducing  cellular  oxidative  stress,  activating  autophagy,  and  promoting  pro-­inflammatory  cytokine  production.  We  will  investigate the anti-­mycobacterial activity of these compounds, define their antimicrobial mechanism of action,  and evaluate their anti-­tuberculous efficacy in vivo. Our proposed studies will establish whether FAO is a host  pathway to target for TB treatment. In addition, these studies will contribute to our basic understanding of Mtb  pathogenesis.  Given  the  favorable  pharmacokinetics  and  safety  profiles  of  FAO  inhibitors,  our  findings  could  rapidly translate to patients with multi-­drug resistant (MDR) TB.