Genome-scale genetic perturbation of the APOE2 and APOE4 human interactomes

Salk Institute For Biological Studies, La Jolla CA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

Abstract    Alzheimer?s disease (AD), the fourth leading cause of death in developed countries and one of  the most common forms of dementias, is known to have a strong genetic component. Late-­ onset AD (LOAD), which constitutes >99% of AD cases, has been estimated to be up to 80%  heritable. The APOE allele is the most prominent genetic risk factor for LOAD, accounting for up  to 30% of LOAD heritability, and appears to modulate AD risk in an isoform-­dependent manner:  APOE4 is the major risk-­conferring genotype while APOE2 is protective of disease and  positively associated with cognitive longevity. However, the mechanism by which APOE variants  modulate risk for or protection from AD and their interaction with other genetic risk factors in  mediating LOAD is still poorly understood. Functional perturbation to study how multiple genetic  hits can collaborate to develop a genetic risk profile of LOAD would be highly valuable for  identifying and prioritizing potential therapeutic pathways. To do this, we will first develop an in  vitro co-­culture system for studying APOE2 and APOE4 variants in isogenic human ES cell-­ derived neurons and astrocytes. To understand the differential contribution of these two  isoforms to neuronal death, we will employ genome-­scale CRISPR-­Cas9 screens for the  systematic genetic interrogation of the APOE interactome. These experiments will be the first  genetic screen looking at the role of APOE2 and APOE4 in a human model of  neurodegeneration, a central phenotype of Alzheimer?s disease. We aim to identify key genes  and pathways that mediate the systems-­level cellular and functional differences caused by  APOE alleles that can protect from or drive neuronal atrophy. This will help provide insight into  the underlying mechanisms of APOE-­mediated neurodegeneration and has the potential to  provide novel targets for therapeutic intervention.