Infralimbic Ensembles and Extinction of Drug Memories

Medical University Of South Carolina, Charleston SC

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Abstract    Addiction  is  a  learning  and  memory  disorder,  wherein  conditioned  responses  to  seek  drug  lead  to  chronic  relapse.  These  conditioned  responses  can  be  triggered  by  exposure  to  reminder  cues  associated  with  the  drug,  and  they  can  be  inhibited  through  a  process  called  extinction.  The  prefrontal  cortex,  especially  the  infralimbic (IL) subregion in rodents, is commonly recruited during extinction learning to exert inhibitory control  over behavior. This is true for a number of behaviors, including conditioned cocaine seeking, food seeking, and  fear. However, preliminary data suggest that this region is not recruited during extinction of heroin seeking, an  observation consistent with numerous reports suggesting the role of IL cortex may be fundamentally different  for  heroin  seeking.  Alternatively,  there  may  be  distinct  neuronal  ensembles  within  IL  that  drive  versus  inhibit  drug  seeking.  The  anatomical  connections  of  IL  include  three  major  efferent  targets  known  to  regulate  drug  seeking,  namely  the  lateral  hypothalamus,  the  nucleus  accumbens  shell,  and  the  basolateral  amygdala.  We  propose that IL neuronal ensembles projecting to distinct targets will drive versus inhibit heroin versus cocaine  seeking, respectively. Aim 1 of this NIDA R21 proposal will determine whether functional neuronal ensembles  exist within IL that are capable of driving versus inhibiting heroin and cocaine seeking. Fos-­activated neurons  will  be  tagged  with  designer  receptors  (DREADDs)  under  control  of  a  tetracycline-­dependent  promoter,  and  subsequently  reactivated  using  the  designer  drug,  clozapine-­N-­oxide.  This  chemogenetic  form  of  memory  retrieval will be used to examine the role of the original drug-­cue memory versus extinction memory on relapse.  Aim  2  of  this  proposal  will  examine  the  efferent  targets  of  these  ensembles  using  the  retrograde  tracer  CAV-­ GFP. These experiments will determine whether the inhibitory function of IL is truly absent for heroin seeking,  or  whether  it  has  been  overlooked  due  to  the  use  of  inadequate  methods  targeting  all  IL  neurons  indiscriminately. Furthermore, this work will provide new insight into the specific neuroanatomy of drug memory  engrams and the extent to which they can be exploited to reduce relapse.