Identification of a novel resistance gene for demyelinating disease

Drexel University, Philadelphia PA

Investigators

Abstract

Summary  MS  is  a  chronic  inflammatory  disease  of  the  central  nervous  system  (CNS),  characterized  by  myelin  loss,  varying degrees of axonal damage, and progressive neurological dysfunction. It is the most common disabling  neurologic  disease  of  young  adults  and  adolescents,  affecting  2.3  million  individuals  worldwide.  Despite  a  large  number  of  disease  modifying  therapies  (DMT)  that  have  shown  great  promise  in  the  clinical  setting,  a  recent meta?analysis of standardized mortality ratios in Northern European and Canadian cohorts concluded  that  the  ~two?fold  excess  mortality  in  people  with  MS  relative  to  the  general  population  has  remained  unchanged  for  decades.  It  is  hoped  that  longer  usage  of  more  modern  DMTs  will  improve  those  values  over  time, and that more modern genetic studies of MS will point to new specific targets for intervention. However,  to do so, researchers must clearly delineate the genes involved in pathology and interpret their action in a way  that is useful. The study of MS genes is still in early stages. The broad, long?term objective of our high risk/high  gain  proposal  is  to  enhance  knowledge  of  the  genetic  control  of  autoimmunity  and  demyelination  in  the  human  disease,  multiple  sclerosis  (MS).  We  use  animal  models  tested  for  EAE  (experimental  allergic  encephalitis)  to  dissect  genetic  pathways  that  contribute  to  pathogenesis  and  understand  mechanisms  that  might be good targets for new therapies.   While  we  know  quite  a  bit  about  autoimmunity  in  this  disease,  MS  is  still  incurable.  We  believe  that  more  emphasis  in  translating  ?natural?  resistance  to  demyelinating  disease,  such  as  that  observed  in  inbred  mouse  strains,  will  be  useful.  For  example,  it  could  be  efficacious  to  stimulate  specific  regulatory  T  cells  in  an  MS  patient that has a deficit of them. We have discovered one inbred consomic mouse strain that shows extreme,  non?sex?specific  EAE?resistance  that  may  naturally  use  this  way  of  resisting  disease.  The  only  genetic  information  conveying  EAE?resistance  from  the  parental  strain  (PWD)  to  the  background  strain  (B6)  is  on  chromosome 10. This interval has now been reduced to a small enough region to conduct positional cloning  for gene identification. What is interesting about these consomic mice is that their EAE?resistance segregates  with lower expression of IL?17 and Timp3, and with higher numbers of FoxP3+ regulatory T cells, possibly due  to  their  characteristically  poor  APC  function.  That  these  mice  do  this  naturally  indicates  the  possibility  of  translating  their  EAE?resistance  pathway  for  the  benefit  of  MS  patients.  Our  goals  are  to  select  EAE?resistant  mice from those bearing increasingly reduced intervals; to compare gene expression in their cells compared to  susceptible B6 mice under conditions of stimulation in vitro; and to test if one of the excellent candidate genes  in the reduced interval is necessary for their EAE resistance using knockout mice. In so doing, we propose to  find a gene and pathway that is homologous to an MS?gene/pathway that is targetable for novel MS therapies.