Mining Genomes for Synergistic Antibiotics

Univ Of North Carolina Chapel Hill, Chapel Hill NC

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Abstract    My  vision  for  the  new  innovator  application  is  to  address  the  antibiotic  resistance  crisis  by  identifying  synergistic  combinations  of  natural  products  from  soil  bacteria.  Living  in  highly  competitive  environments,  soil  bacteria  have  not  only  evolved  highly  potent  antibiotics  for  self  defense  and  survival,  but  also  combinations  of  compounds  to  overcome  intrinsic  antibiotic  resistance  in  their  microbial  competitors.  One  such  natural  combination  of  ?-­lactam  antibiotic  and  anti-­resistance  compound  clavulanic  acid  has  been  developed  as  one  of  the  most  widely  used  antibiotic  cocktails,  AugmentinTM.  Antimicrobial  combination  therapy  like  Augmentin  is  powerful but difficult to discover and develop via traditional methods. My unique approach is to  integrate  tools  of  bioinformatic  prediction,  microbial  signaling,  and  natural  product  chemistry  to  identify  novel  and  effective  antibiotic  cocktails  that  bacteria  have  already  evolved,  by  taking  advantage  of  the  rapidly  growing  bacterial  genome  information.  We  have  already  obtained  preliminary results that strongly support our vision. This project will be carried out in two stages:  first,  we  will  develop  novel  genome-­mining  approaches  to  identify  combinations  of  natural  products  that  are  co-­expressed  under  stress  and  likely  have  synergistic  functions.  Second,  we  will  characterize  the  chemical  structures  and  synergistic  mechanisms  of  the  cocktails  we  identify,  focusing  on  combinations  that  exhibit  the  highest  potency  against  multidrug-­resistant  Staphylococcus  aureus  and  Pseudomonas  aeruginosa.  Our  proposed  studies  will  provide  fundamental  insights  for  how  to  design  synergistic  antibiotics  and  avoid  acquired  resistance,  address the urgent need for innovation in antimicrobial therapy against drug-­resistant infections,  and reap the benefits of antibiotics from microbes for ages to come.