Project 3 - Mitochondrial regulation of the immunosuppressive prostate cancer microenvironment

Wistar Institute, Philadelphia PA

Investigators

Linked publications & trials

Abstract

PROJECT SUMMARY ? PROJECT 3    The extraordinary and durable patient response observed in recent immunotherapy trials have catapulted the role  of  immunosuppressive  checkpoints  to  the  forefront  of  mechanisms  of  disease  maintenance  and  treatment  response.  On  the  wake  of  this  progress,  there  have  been  renewed  efforts  to  map  the  cellular  and  signaling  requirements  of  local  immunosuppression  with  the  goal  to  expand  immunotherapy  options  to  common  malignancies, including prostate cancer. In this context, an abnormal differentiation of myeloid cells is one of the  major  immunological  hallmarks  of  cancer.  This  reflects  the  expansion  of  pathologically  activated  immature  myeloid  cells,  Myeloid-­Derived  Suppressor  Cells  (MDSC)  with  the  ability  to  suppress  a  variety  of  immune  functions in tumors, and limit the efficacy of immunotherapy. Despite their importance in tumor maintenance, and  as potential drivers of metastatic competency, there are still large gaps in our understanding of MDSC functions.  How these cells accumulate in primary as well as metastatic sites, potentially contributing to a metastatic niche, is  poorly  understood,  and  their  metabolic  requirements  have  not  been  explored.  In  prostate  cancer,  the  role  of  MDSC  is  unknown.  The  present  application  is  designed  to  fill  this  knowledge  gap  and  explore  an  innovative  hypothesis  for  MDSC  function.  We  propose  that  mitochondrial  metabolic  reprogramming  critically  regulates  the  immunosuppressive  checkpoints  maintained  by  MDSC  in  the  prostate  cancer  microenvironment,  ultimately  contributing to disease progression and increased metastatic competency. Consistent with this model, our recent  results  have  shown  that  MDSC  have  more  mitochondria  than  mature  neutrophils  or  monocytes,  and  thus  produce  more  ATP,  which  in  turn  supports  increased  cell  motility  and  homing  to  primary  or  metastatic  tumor  sites.  Biochemically,  we  have  shown  that  this  pathway  involves  deregulated  production  of  reactive  oxygen  species  (ROS)  via  upregulation  of  cytoplasmic  NADPH  oxidase,  increased  oxidation  of  proteins  and  phospholipids,  and  ultimately  damage  of  the  mitochondrial  outer  membrane  resulting  in  organelle  dysfunction  and cell death. We also suggest that mitochondrial damage progressively accumulates during MDSC migration  from the bone marrow (where it is minimal) to tissues (where it becomes extensive). In the first specific aim, we  will  characterize  the  mechanism  of  increased  MDSC  migration  in  prostate  cancer  and  test  the  role  of  mitochondrial metabolic reprogramming and cellular respiration in this response. The second specific aim we will  test the concept that mitochondrial damage in MDSC is accumulated with a precise, developmentally regulated  timing  during  migration  of  these  cells  from  the  bone  marrow  to  peripheral  tissues.  The  third  specific  aim  will  dissect  the  hypothesis  that  damaged  mitochondria  contribute  to  MDSC-­mediated  immunosuppression,  and  evaluate  novel  therapeutic  strategy  targeting  mitochondria  in  MDSC.  Synergistically  with  the  other  Projects  on  this  P01  application,  Project  3  is  designed  to  elucidate  novel  mechanistic  requirements  of  local  immunosuppression that may promote prostate cancer progression to an incurable, metastatic stage. The results  will uncover novel vulnerabilities of MDSC suitable for therapeutic intervention in patients with advanced prostate  cancer.