Protein Palmitoylation and the Etiology of X-Linked Intellectual Disabilities

University Of South Florida, Tampa FL

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Early  onset  intellectual  disabilities  (ID)  affect  1-­3%  of  the  population  and  results  in  a  major  burden  to  families and society, with lifetime costs estimated to be $1-­2 million.  There are many causes, some of  which  are  preventable  such  as  malnutrition  and  fetal  alcohol  syndrome.    However,  the  most  severe  forms of ID have genetic causes, and approximately 25% of all cases have been mapped to chromo-­ somal  deletions,  rearrangements,  and  mutations.  X-­linked  intellectual  disabilities  (XLIDs)  account  for  approximately 10-­12% of male ID cases. Identification of the responsible genes holds out the promise  that  having  an  inventory  of  potentially  defective  genes,  and  understanding  the  molecular  defects  will  lead  to  better  tests  and  treatments  to  help  patients  and  their  families.    Several  ID  mutations  (X-­linked  and autosomal) have been mapped to members of a family of protein acyl transferase (PAT) enzymes  that  our  group  discovered  and  is  characterizing.    They  are  referred  to  as  zDHHC  PATs,  named  for  a  conserved  sequence  motif  in  the  active  site  of  the  enzyme  (Asp-­His-­His-­Cys).    Mutations  in  zDHHC  genes have been linked to colorectal and leukomyloid cancers, cardiovascular disease, infectious dis-­ eases, and neurological disorders.  Despite the growing appreciation of the role of palmitoylation in cell  physiology,  the  molecular  mechanism  of  palmitoylation  and  depalmitoylation,  substrate  selection,  and  regulation of palmitoyl transfer activity requires further study. The proposed studies will lay the ground-­ work for future studies aimed at clarifying the link between zDHHC9 mutations and XLID and for under-­ standing the molecular mechanisms that link palmitoylation to disease in general.  We will accomplish  these goals by pursuing two specific aims: (1) Identification of zDHHC9 palmitoylated substrates in neu-­ rons;? and (2) Determine how altered palmitoylation causes neuronal defects that can lead to X-­Linked  Intellectual Disability (XLID).  Successful completion of these studies will increase our understanding of  the role of protein lipidation in cellular regulation during health and disease.  The proposed research is  innovative because of the new techniques we will use to probe the mechanism of action of a new family  of enzymes central to the establishment of spatial regulation of signaling networks.