Development of Poly ICLC for neuroprotection against ischemic brain injury

Oregon Health & Science University, Portland OR

Investigators

Abstract

PROJECT SUMMARY  Brain  ischemia  is  a  leading  cause  of  morbidity  and  mortality  in  the  United  States.  We  seek  to  develop  therapeutics  to  reduce  the  extent  of  damage  and  functional  impairment  resulting  from  ischemic  injury  to  the  brain,  an  area  of  significant  unmet  medical  need.  In  a  mouse  model  of  stroke  injury  we  have  demonstrated  that the synthetic dsRNA, polyinosinic-­polycytidylic acid stabilized by poly-­L-­lysine and carboxymethylcellulose  (PIC,  Hiltonol®),  is  a  robust  prophylactic  neuroprotectant  against  ischemic  injury.  PIC  given  to  mice  one  day  prior  to  transient  middle  cerebral  artery  occlusion  reduced  the  area  of  damage  in  the  brain  by  ~95%.  We  recently published that interferon (IFN) receptor signaling is required for PIC-­induced neuroprotection against  mouse stroke, providing a potential mechanistic biomarker for predicting neuroprotective doses. Based on our  studies  in  mice,  we  hypothesize  that  preconditioning  is  mediated  through  systemic  IFN  secretion  and  consequent induction of interferon regulated genes in the brain and that these markers can be used to identify  efficacious doses for translation to non-­human primates (NHP) studies and ultimately human clinical trials.   R21 Specific Aims:  Aim 1. Validate biomarkers in rhesus macaques that best reflect PIC bioactivity induced by efficacious  doses  in  the  mouse.  Milestone  Define  a  dose  of  PIC  that  results  in  the  induction  of  the  mechanistic  biomarker IFN? and at least 3 of the 4 other cytokine biomarkers in the NHP to levels within the interquartile  range (25th-­75th percentile) of fold changes seen in the mouse at efficacious doses. If we fail to identify a dose  that meets both conditions we will rely solely on induction of the mechanistic biomarker IFN?. R21 Criteria for  Success.  The  primary  goal  is  to  establish  a  neuroprotective  dose  across  species  based  on  the  induction  of  systemic biomarkers associated with efficacious doses. A no-­go decision will be reached if we fail to identify a  dose of PIC that result in an increase of the mechanistic biomarker, IFN?.     R33 Specific Aim:  Aim 1. Evaluate the potential of PIC to protect against cerebral ischemic injury in NHPs. Milestone 1)  Establish  a  dose  that  demonstrates  a  >25%  reduction  in  neurological  score  in  a  majority  of  animals  preconditioned with PIC and/or >25% reduction in infarct volume (T2 magnetic resonance images;? day 2). We  view this milestone as essential for progression of PIC to clinical preconditioning studies. 2) Establish a clinical  monitoring  strategy  of  biomarkers  that  correlate  with  improved  outcomes.  A  biomarker  strategy  would  greatly  reduce the risk of failure in clinical studies by providing a means to better establish target doses in populations  with significant co-­morbidities.