Role of Primary Cilia During Epidermal Morphogenesis

Columbia University Health Sciences, New York NY

Investigators

Linked publications, trials & patents

Abstract

Project Summary   My  graduate  and  postdoctoral  training  has  impressed  upon  me  the  importance  of  understanding  the  molecular  mechanisms  of  basic  cell  biological  processes  and  their  contribution  to  pathologies  underlying  human disease. As I prepare to transition into an independent research position, I?m compelled to acquire the  additional  technical  skills  and  education  that  will  enable  me  to  gain  research  autonomy  and  develop  an  innovative basic research program addressing fundamental questions in cell and developmental biology. As a  post­doctoral fellow with Elaine Fuchs at The Rockefeller University, I find myself in an ideal environment that  will  foster  my  continual  growth  as  a  scientist  and  mentor,  and  enable  me  to  acquire  additional  technical  expertise and generate research materials that will facilitate my future independent research endeavors.     One  fundamental  question  in  developmental  biology  is  how  an  individual  cell  may  sense  its  environment  to  transmit  extracellular  signals  that  control  cell  signaling  and  proliferation  during  tissue  morphogenesis.  This  activation  of  developmental  cell  signaling  pathways  must  be  temporally  and  spatially  regulated  in  order  to  balance  tissue  growth  with  differentiation.  When  this  goes  awry  during  normal  tissue  homeostasis, proliferative conditions such as polycystic kidney disease (PKD) and cancer arise. The long term  objective  of  my  proposal  is  to  understand  how  primary  cilia  temporally  and  spatially  regulate  developmental  signaling  and  cell  proliferation  during  epidermal  morphogenesis.  The  primary  cilium  is  a  microtubule­based  cellular ?antenna? that can sense the extracellular environment, transmit developmental signals, and influence  cell­cycle progression. Dysfunctional cilia result in human genetic diseases referred to as ?ciliopathies?, and in  diseases that precipitate the transition from cellular quiescence to proliferation, such as PKD and cancer.  Preliminary  data  indicate  that  primary  cilia  play  at  least  two  temporally  and  spatially  distinct  roles  in  balancing  growth  and  differentiation  during  skin  development:  a  novel,  early  role  in  epidermis,  whose  morphogenesis relies upon Notch signaling? and a later role in hair follicles, reliant upon Sonic Hedgehog (Shh)  signaling.  Although  the  reliance  of  Shh  signaling  on  cilia  is  expected  and  well­characterized  in  other  model  systems, the molecular mechanisms underlying cilia­mediated control of Notch signaling and cell proliferation  during  epidermal  morphogenesis  are  unknown.  I  hypothesize  that  spatial  and  temporal  activation  of  Notch  signaling and epidermal proliferation are directly regulated by primary cilia during normal skin development. To  test this central hypothesis I will 1) Characterize the spatial and temporal localization and dynamics of notch  signaling components at the primary cilia during cell division and differentiation.  2)  Determine if known ciliary  trafficking mechanisms regulate the localization, activation, and function of Notch signaling components during  epidermal  differentiation.  3)  Identify  the  cell­cycle  regulatory  factors  that  function  in  cilia­mediated  control  of  epidermal proliferation during skin differentiation and hair follicle morphogenesis.